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对于早期肺癌,研究确定了潜在的新生物标志物和治疗目标

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-13 16:46:37
一项新研究确定了早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的潜在生物标志物。研究人员说,这种生物标志物可以帮助无创地诊断癌前肺生长(称为结节或病变)和早期肺癌,并将它们与非癌症(良性)肺结节区分开来。

对于早期肺癌,研究确定了潜在的新生物标志物和治疗目标

一项新研究确定了早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的潜在生物标志物。研究人员说,这种生物标志物可以帮助无创地诊断癌前肺生长(称为结节或病变)和早期肺癌,并将它们与非癌症(良性)肺结节区分开来。

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(成像扫描确定了一个肺结节(图 A 和图 B),该结节在 11 个月内进展(图 C 和 D),并在活检后被确认为肺癌。)

潜在的新生物标志物是一种名为 SGLT2 的蛋白质,它用于将葡萄糖转运到某些细胞中。研究作者还发现,在小鼠中,他们可以使用 PET 扫描来检测使用 SGLT2运输葡萄糖的早期肺部病变。

 

“这项研究是表征癌前病变和早期肺癌病变的关键第一步,这可能会导致更好的临床管理,” NCI部门早期检测研究网络负责人、公共卫生硕士 Sudhir Srivastava 博士说癌症预防,并没有参与这项研究。

 

然而,Srivastava 博士和研究作者指出,该研究主要在小鼠身上进行,研究结果需要在人体研究中复制,然后才能应用于日常临床实践。

 

该研究于 2018年11 月 14 日发表在《科学转化医学》上,“提供了可能有助于医生找出哪些在CT 扫描中检测到的肺结节更有可能继续为恶性病变,哪些不需要任何进一步随访的线索, ”丹娜—法伯癌症研究所的肺癌专家布鲁斯·约翰逊医学博士说,他没有参与这项研究。

 

该研究的证据还表明,SGLT2 可能是一种新的治疗靶点,可以防止癌前病变或早期 NSCLC 的进展,主要作者、Jonsson 综合癌症中心和 David 的医学博士 Claudio Scafoglio 说。加州大学洛杉矶分校格芬医学院。

 

早期诊断的挑战

在肺癌扩散之前及早发现和治疗肺癌,显着增加了一个人的生存机会。但事实证明,肺癌的早期诊断具有挑战性,即使是在这种疾病的高风险人群中,例如现在或以前的重度吸烟者。

 

一项主要挑战是,使用低剂量 CT 扫描进行肺癌筛查通常会检测到无法诊断为明确良性或明确癌变的小肺结节或病变。这些病变称为不确定结节,通常需要重复 CT 扫描、活检甚至手术进行随访。

 

Srivastava 博士说,虽然这些结节中的大多数结果是良性的,但没有监测它们的标准指南。

 

为了开发更好的方法来监测此类结节,研究人员寻找区分正常细胞和肿瘤细胞的差异——理想情况下,可以通过非侵入性方式检测到差异,例如通过血液测试或成像程序。

 

肺肿瘤细胞可以通过两种方式吸收葡萄糖

肿瘤细胞比正常细胞吸收更多的葡萄糖,因为它们需要更多的糖来推动它们的快速生长。事实上,肿瘤细胞更多地摄取葡萄糖,形成了使用 PET 扫描成像作为标准方法来帮助确定肺癌和其他一些癌症分期的基础。

 

对于PET 扫描,将少量放射性标记的示踪物质(一种称为 FDG 的放射性葡萄糖)注入静脉。恶性肿瘤细胞在 PET 扫描图像中显得明亮,因为它们比正常细胞吸收更多的标记糖。

 

葡萄糖摄取主要通过称为 GLUT 的葡萄糖转运分子家族发生,通常在癌细胞中发现其水平比正常细胞高得多。但 Scafoglio 博士和他的加州大学洛杉矶分校同事最近的工作表明,某些癌症(包括人类胰腺癌和前列腺癌)中的肿瘤细胞也含有或表达 SGLT2——通常只在肾脏中发现——他们用它来服用上葡萄糖。

 

“我们目前使用 PET 成像检测肿瘤细胞葡萄糖摄取的方法没有检测到 SGLT2,”Scafoglio 博士说。那是因为 FDG 被 GLUT 占用而不是被 SGLT 占用。

 

然而,在他们对小鼠的研究中,他继续说道,“如果我们使用不同的示踪剂进行 PET 成像——一种称为 Me4FDG 的放射性标记糖,它专门被 SGLT2替代糖转运分子。”

 

SGLT2 作为早期 NSCLC 的标志物

加州大学洛杉矶分校的团队首先研究了 SGLT2 和 GLUT1 在肺癌筛查期间或其他筛查检查或程序中偶然检测到的肺结节患者组织样本中的表达。

 

研究小组在结节中发现异常高水平的 SGLT2,结果证明是癌前病变和早期肺腺癌,这是 NSCLC 的主要形式。来自更晚期 NSCLC 的患者组织包含 SGLT2 和 GLUT1 的混合物。相比之下,该团队在正常肺泡的组织样本中既没有检测到 SGLT2,也没有检测到GLUT1——肺腺癌起源于肺部的微小气囊。

 

接下来,研究人员将免疫组织化学和 PET 扫描结合使用 FDG 或 Me4FDG 作为示踪剂,研究经过基因工程改造以发展为肺腺癌的小鼠中 GLUT1 和 SGLT2 的表达和活性如何随时间变化。

 

在这种非小细胞肺癌小鼠模型中,“我们发现早期癌症和癌前病变仅表达一种葡萄糖转运蛋白 SGLT2,”Scafoglio 博士说。 “然后,当肿瘤进展时,它们往往会降低 SGLT2 的表达并增加更知名的葡萄糖转运蛋白 GLUT1 的表达。”

 

使用糖尿病药物靶向 SGLT2

由于 SGLT2 似乎仅在癌前肺结节和早期肿瘤中在葡萄糖摄取中发挥核心作用,因此研究人员推测,在肺癌发展的早期阶段,肿瘤生长可能需要 SGLT2。

 

他们通过使用针对 SGLT2的药物卡格列净(Invokana)测试了在几种肺癌小鼠模型中阻断 SGLT2 的效果,该药物最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗 2 型糖尿病。

 

在基因工程小鼠模型和PDX小鼠模型(一种与人类癌症更相关的小鼠模型,将取自非小细胞肺癌患者的肿瘤组织植入动物体内)中,卡格列净治疗减少了肿瘤生长并适度延长了生存期。此外,PDX 小鼠的 PET 成像表明 Me4FDG 可用作成像的示踪剂,以评估对抑制 SGLT2 的药物的反应。

 

基于这些小鼠研究,“我们认为通过抑制 SGLT2 来阻断葡萄糖摄取的药物可用于治疗早期肺癌,甚至可以防止癌前病变发展为癌症,”Scafoglio 博士说。

 

然而,Johnson 博士警告说,canagliflozin 治疗对小鼠肿瘤生长和存活的影响不大。他说,尽管小鼠的发现很有趣且令人鼓舞,但它们“距离应用于改变人类肺癌的生长还有很长的路要走”。

 

转向患者研究

加州大学洛杉矶分校的资深研究作者 David Shackelford 博士说,“在过去的 15-20 年里,早期肺癌的预防和治疗进展相当惨淡”。他、Scafoglio 博士和他们的同事希望他们正在进行的研究能够帮助扭转这一趋势。

 

“这项研究中的大多数令人信服的数据都来自小鼠模型,”因此显示 SGLT2 在 NSCLC 患者中随时间推移的表达模式非常重要,Srivastava 博士说。

 

他补充说,作为人类肿瘤图谱网络的一部分,一个由 NCI 资助的新项目,研究人员包括加州大学洛杉矶分校的 Steven Dubinett,医学博士,SGLT2 研究的作者,将记录发生的细胞、结构和分子特征的变化。随着时间的推移,人类癌症,包括肺癌。

 

为了更多地了解 SGLT2 在癌症中的作用,Scafoglio 博士和他的同事正在使用一种肺癌基因小鼠模型,该模型使他们能够敲除 SGLT2 功能,以了解转运蛋白是否是肿瘤发展所绝对必需的。 “我们还想知道为什么随着癌症的进展,肿瘤会改变它们运输葡萄糖的方式,”Scafoglio 博士说。

 

最后,他继续说,为了探索使用 SGLT2 作为人类早期 NSCLC 诊断标志物的可能性,“我们正在开始对 30 名肺结节患者进行初步研究,以测试使用这种新示踪剂 (Me4FDG) 的可能性对人体进行成像。”

 

还有这些:
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