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新陈代谢的变化有助于黑色素瘤的传播

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-27 19:20:36
黑色素瘤是最致命的皮肤癌,如果及早发现,可以通过手术有效治疗。但是一旦它从肿瘤的原始部位扩散到身体的其他器官,它就会变得非常致命。

新陈代谢的变化有助于黑色素瘤的传播

黑色素瘤是最致命的皮肤癌,如果及早发现,可以通过手术有效治疗。但是一旦它从肿瘤的原始部位扩散到身体的其他器官,它就会变得非常致命。

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(转移性黑色素瘤患者的 PET/CT 扫描。)

一项新的 NCI 支持的研究可能会提供重要的见解,以了解为什么某些黑色素瘤比其他黑色素瘤更容易扩散或转移。研究人员表明,如果黑色素瘤细胞产生高水平的称为 MCT1 的转运蛋白,它们就更有可能发生转移。

 

这种蛋白质增强了细胞吸收称为乳酸的细胞外营养物质的能力,从而提高了它们管理氧化应激的能力。研究人员表明,这种改变的新陈代谢有助于黑色素瘤细胞在扩散到全身并在其他器官中形成继发性肿瘤时存活下来。

 

该研究的首席研究员 Sean Morrison 博士说,用一种阻断 MCT1 活性的实验性药物治疗患有源自患者的黑色素瘤肿瘤的小鼠减少了转移性肿瘤的负担——即形成的转移性肿瘤的数量和大小。 UT 西南儿童医学中心研究所所长及其同事于 2019 年 12 月 18 日在《自然》杂志上进行了报道。

 

NCI癌症生物学部的Konstantin Salnikow 博士说,这项研究的结果与之前的几项观察结果相关联,他没有参与这项研究。 “我们知道图片的片段,但他们把它们拼凑在一起,”萨尔尼科夫博士说。

 

在压力环境中生存

转移是一个低效的过程,绝大多数循环癌细胞在到达远处或开始在远处生长之前就已经死亡。

 

在之前的一项研究中,Morrison 博士的实验室发现,就黑色素瘤而言,导致这种低效率的机制至少是细胞在血液中循环时经历的高水平氧化应激。氧化应激可通过破坏细胞中的蛋白质和 DNA 并破坏正常的细胞信号而引起毒性作用。

 

“我们之前还表明,黑色素瘤的转移能力存在内在差异,”莫里森博士解释说。 “一个主要问题是,有效和无效的转移剂之间有什么区别?”

 

在早先的研究中,拉尔夫DeBerardinis,医学博士,在研究的合着者自然,和他的同事在得克萨斯大学西南表明,积极的肺癌肿瘤消耗小于侵略性肺癌更高水平的乳酸。

 

几项研究表明,当细胞消耗乳酸来产生能量时,它允许它们回收并保持较高水平的抗氧化剂谷胱甘肽。反过来,这些抗氧化剂会增加细胞保护自己免受氧化应激的能力。

 

基于这些发现,两个实验室合作研究侵袭性黑色素瘤是否利用乳酸消耗来承受细胞在转移过程中所经历的压力。

 

为了进行这项研究,研究人员通过将癌症患者的黑色素瘤细胞移植到小鼠体内来创建小鼠模型。患者的肿瘤被表征为有效或无效的转移灶。

 

来自有效转移细胞的细胞也能在小鼠体内有效扩散,并且比来自无效转移细胞的黑色素瘤细胞消耗更多的乳酸。研究人员随后发现,这些有效转移的细胞具有更高水平的 MCT1,这是一种将乳酸从血液输入细胞的转运蛋白。

 

基于这一发现,研究人员分析了数百名黑色素瘤患者的分子、遗传和结果数据,这些患者的肿瘤被收录在癌症基因组图谱中。他们发现,肿瘤中 MCT1 水平高的黑色素瘤患者的总体生存率明显低于黑色素瘤蛋白质水平低的患者。

 

MCT1 作为药物靶点 

来自阿斯利康的一种名为 AZD3965 的实验性药物可阻断 MCT1 的活性,并且已经作为癌症治疗进行了临床测试。该团队决定测试药物对黑色素瘤细胞的影响。

 

MCT1 抑制剂不会损害在细胞培养物中生长的黑色素瘤细胞的迁移,即在培养皿中在动物体外生长的细胞。然而,用该药物治疗患有黑色素瘤的小鼠显着降低了它们最终的转移性肿瘤负荷。

 

该研究得到了 NCI 的患者衍生癌症模型项目的支持,该项目促进了动物模型的开发,这些模型更能反映人类肿瘤细胞的行为。 Salnikow 博士解释说,这项研究确切地证明了为什么这些模型很重要。

 

他说,小鼠的结果“与他们在细胞培养中观察到的结果大不相同,因为细胞培养实际上是一个非常人工的系统”。

 

尽管 MCT1 抑制剂减少了小鼠体内新发生的转移性肿瘤的数量,但并未影响原发肿瘤的生长。研究人员写道,这表明黑色素瘤在通过血液传播时变得特别依赖 MCT1 乳酸转运蛋白。

 

抗氧化剂:转移的帮凶?

研究人员发现,当小鼠接受 MCT1 抑制剂治疗时,肿瘤细胞并没有消耗那么多的乳酸,导致细胞中的抗氧化剂水平下降。

 

研究小组想看看为肿瘤细胞提供另一种抗氧化剂来源是否可以恢复它们扩散和形成额外肿瘤的能力。

 

事实上,当小鼠除了药物外还接受抗氧化剂治疗时,治疗效果会减弱,并且它们的转移性肿瘤负荷会增加。

 

莫里森博士说,结果可以解释为什么一些研究表明抗氧化剂补充剂可能会促进癌症进展。 “在癌症发展和进展的某些关键阶段,癌细胞正处于压力死亡的边缘,因此与正常细胞相比,癌细胞从抗氧化剂中获益更多。”

 

Salnikow 博士解释说,治疗策略是防止处于死亡边缘的癌细胞吸收和使用抗氧化剂——实际上是“将它们推下悬崖”。

 

何时定位 MCT1?

莫里森博士解释说,数据表明对 MCT1 抑制剂敏感的黑色素瘤细胞将是那些处于转移过程中的细胞。

 

因此,研究人员预测,MCT1 抑制剂作为高危 III 期黑色素瘤患者的术后辅助治疗将具有最大的治疗效果。这些患者的癌症开始扩散,但尚未形成继发性肿瘤。

 

研究人员现在专注于淋巴系统的转移。尽管他们的工作集中在通过血管扩散的黑色素瘤细胞上,“转移的早期阶段经常通过 [淋巴系统] 发生,”莫里森博士说。 “我们希望这些研究能为阻断早期转移的方法提供新的见解。”

 

 

 

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