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失败的阿尔茨海默氏症药物可能会促进多发性骨髓瘤的 CAR T 细胞疗法

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-30 15:30:36
被称为CAR T 细胞疗法的相对较新的癌症治疗类型已经被用于治疗一些白血病和淋巴瘤患者。这种形式的免疫疗法也显示出作为治疗多发性骨髓瘤的希望,尽管它尚未获得食品和药物管理局 (FDA) 的批准。

失败的阿尔茨海默氏症药物可能会促进多发性骨髓瘤的 CAR T 细胞疗法

被称为CAR T 细胞疗法的相对较新的癌症治疗类型已经被用于治疗一些白血病和淋巴瘤患者。这种形式的免疫疗法也显示出作为治疗多发性骨髓瘤的希望,尽管它尚未获得食品和药物管理局 (FDA) 的批准。

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(一项新研究的结果表明,增加多发性骨髓瘤细胞表面 BCMA 蛋白的表达可能会提高 BCMA 靶向 CAR T 细胞疗法的疗效。)

虽然这样的批准可能不远了,但一项新研究的结果已经表明了一种提高 CAR T 细胞治疗多发性骨髓瘤有效性的潜在方法。该方法由西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心的一个研究小组牵头,依赖于一类称为 γ-分泌酶抑制剂 (GSI) 的药物,其中一些已被研究用于治疗阿尔茨海默氏病,但从未成功用于该用途。

 

CAR T 细胞被设计成产生一种受体,该受体可以定位在癌细胞表面的特定蛋白质上。例如,FDA 批准的两种 CAR T 细胞疗法——tisagenlecleucel(Kymriah)和axicabtagene ciloleucel(Yescarta) ——都针对 CD19 蛋白。

 

对于多发性骨髓瘤,接近 FDA 批准的 CAR T 细胞疗法旨在靶向一种称为 BCMA 的蛋白质。在 9 月 27 日发表在《血液》杂志上的这项新研究中,研究人员表明,用 GSI 处理骨髓瘤细胞会增加它们在其表面产生的 BCMA 量。

 

当患有骨髓瘤肿瘤的小鼠同时接受 GSI 和 BCMA 靶向 CAR T 细胞治疗时,与单独接受 CAR T 细胞治疗的小鼠相比,癌症对治疗更加敏感,并且小鼠可以存活很长时间。相比之下,仅接受 CAR T 细胞的小鼠最初对治疗有反应,但它们的癌症最终复发并杀死了它们。

 

该研究的首席研究员 Margot Pont 博士说,研究结果表明,“如果你能让更多的骨髓瘤细胞表达 [BCMA],它们就可以更有效地被 CAR T 细胞识别。” 

 

提高抗原密度

BCMA 常见于浆细胞(多发性骨髓瘤的起源细胞),并且通常在患有这种癌症的患者的肿瘤细胞中以较高水平发现。

 

在临床试验中,许多接受 BCMA CAR T 细胞治疗的多发性骨髓瘤患者最初对治疗有反应,一些患者体内没有可测量的癌症痕迹。但在大多数人中,癌症通常会在 6 到 12 个月内复发。

 

田纳西州莎拉坎农研究所的医学博士 Jess Berdeja 解释说,有一些证据表明骨髓瘤细胞可以通过脱落 BCMA 来避免受到 CAR T 细胞的攻击,他参与了多项 BCMA CAR T 细胞疗法的试验。

 

“BCMA 抗原的缺失似乎是对 CAR T 细胞疗法产生耐药性的机制之一,”Berdeja 博士说。然而,他继续说,抗原丢失作为治疗抵抗的一个原因似乎是 CD19 CAR T 细胞疗法的一个更大的问题。

 

CAR T 细胞的另一个潜在障碍是,部分释放的靶抗原可以保留在循环中,充当诱饵并吸引可能攻击肿瘤细胞的 CAR T 细胞。 Berdeja 博士指出,目前尚不清楚这对 BCMA CAR T 细胞疗法的影响有多大。

 

Pont 博士说,Fred Hutchinson 研究团队一直在寻找可能改善 BCMA CAR T 细胞工作效果的方法,他们的工作重点是寻找增加骨髓瘤细胞上 BCMA 数量的方法,即抗原密度。这导致他们产生了酶γ 分泌酶,细胞依靠这种酶从表面清除 BCMA。

 

γ 分泌酶还参与脑细胞产生淀粉样蛋白,这些蛋白被认为是驱动阿尔茨海默氏症的发展和进展。正是这种作用最初促使研究人员开发出阻断 γ 分泌酶活性的药物。

 

这项新研究的资深作者之一、医学博士 Damian Green 想知道阻断 γ 分泌酶的活性是否可以提高针对 BCMA 的治疗对骨髓瘤细胞的疗效。 “Gamma 分泌酶一直负责从浆细胞中切割 BCMA,”Pont 博士说,“我们探索了阻断 gamma 分泌酶是否可能是增加肿瘤细胞表面靶标的好方法。”

 

令人鼓舞的小鼠结果

在一系列实验中,研究人员表明,在细胞系和从患者骨髓中提取的骨髓瘤细胞中,用 GSI 处理骨髓瘤细胞,显着增加了细胞表达的 BCMA 量。反过来,他们发现,这种增加的 BCMA 水平改善了 CAR T 细胞与骨髓瘤细胞的结合。

 

当研究人员转移到老鼠身上时,结果与他们早期实验的预期一致。例如,GSI 治疗增加了小鼠肿瘤细胞中 BCMA 的表达。在两种不同的小鼠模型中,与单独的 CAR T 细胞疗法相比,接受 GSI-CAR T 细胞组合的小鼠的癌症更可能长期消退,并延长小鼠的寿命。

 

Pont 博士指出,一个担忧是 GSI 治疗是否会削弱 CAR T 细胞杀死癌细胞的能力。这是因为 γ 分泌酶还与一种称为 Notch 的蛋白质相互作用,Notch 在 T 细胞的正常功能中起着重要作用。

 

事实上,他们确实在实验室研究中发现了 GSI 会损害 T 细胞活性的证据。但只有当药物以非常高的剂量给药时才会发生,远高于小鼠实验中使用的剂量。

 

尽管如此,Pont 博士和她的同事写道,可能需要调整接受 BCMA CAR T 细胞治疗的患者的 GSI 剂量,“以避免对 CAR T 细胞功能产生不利影响。”

 

人类初体验

Pont 博士和她的同事还报告了三名晚期多发性骨髓瘤患者的一些发现,他们有资格参加一项小型1 期临床试验,以测试联合疗法的安全性。

 

这些患者是一个用于评估 GSI 的影响的小型“磨合”组的一部分,独立于 CAR T 细胞疗法,在 5 天内接受了三剂 GSI。该治疗使具有可测量 BCMA 表达的骨髓瘤细胞的百分比增加了近三倍,并且骨髓瘤细胞中的表达增加了 33 倍的中位数。

 

Berdeja 博士说,研究中用于增加抗原密度的基本原理和方法“很好,绝对值得追求”。

 

Pont 博士指出,作为该试验的一部分,研究团队希望更多地了解骨髓瘤细胞如何抵抗 CAR T 细胞疗法。她说,他们还将仔细检查 GSI 对 T 细胞的影响,“尤其是在骨髓中。”

 

还有这些:
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