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FDA 批准基于肿瘤遗传学而非癌症类型的 Entrectinib

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-01 17:02:38
2019年8 月 15 日,美国食品和药物管理局 (FDA) 加速批准entrectinib (Rozlytrek)用于患有具有特定基因改变的实体瘤的12 岁或以上的成人和青少年。

FDA 批准基于肿瘤遗传学而非癌症类型的 Entrectinib

2019年8 月 15 日,美国食品和药物管理局 (FDA) 加速批准entrectinib (Rozlytrek)用于患有具有特定基因改变的实体瘤的12 岁或以上的成人和青少年。

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这是第三个被批准用于“组织不可知”适应症的抗癌药物,这意味着用于具有特定遗传特征的肿瘤而不是某种类型的肿瘤。

 

在 entrectinib 的情况下,患者必须发生改变,导致三个NTRK基因之一与另一个基因融合,从而产生 TRK 融合蛋白。 Entrectinib 是一种靶向疗法,可阻断 TRK 和其他可驱动癌症生长的蛋白质的活性。

 

该批准涵盖了在接受全身治疗后恶化的转移性癌症或无法手术切除的局部晚期癌症患者中使用 entrectinib 。此外,患者必须没有其他有效的治疗选择。

 

Entrectinib 是 FDA 批准用于治疗NTRK融合癌症的第二种药物。第一种名为larotrectinib (Vitrakvi),于2018 年 11 月获得该机构的批准。

 

NCI癌症治疗评估项目小儿实体瘤治疗学负责人 Nita Seibel 医学博士说:“另一种组织不可知的药物已经获得批准,这很棒,因为这扩大了医生治疗这些融合患者的不同药物的可用性。” .

 

“我认为我们不会很快摆脱组织特异性疗法,但我们将在未来看到越来越多的这些组织不可知疗法,”医学博士 David Hong 说,他是该项目的负责人。 MD 安德森癌症中心新癌症疗法的 1 期试验。 Hong 博士领导了 larotrectinib 的早期临床研究。

 

同样在 8 月 15 日,FDA 批准了 entrectinib 用于成人非小细胞肺癌 (NSCLC),该非小细胞肺癌 (NSCLC)具有涉及ROS1基因的基因融合。 Entrectinib 还阻断 ROS1 蛋白的活性。

 

NTRK 融合的实体瘤

entrectinib 获批用于具有NTRK基因融合的实体瘤,部分基于三项小型临床试验的结果:ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2。这些试验由 entrectinib 的制造商 Hoffmann-La Roche 赞助。

 

试验参与者患有不同类型的癌症——主要是肉瘤、肺癌和唾液腺癌——要么是转移性的,要么是局部晚期的。 NTRK基因融合是通过基因测试鉴定的。

 

在纳入分析的 54 名NTRK融合试验参与者中,31 名 (57%) 的肿瘤缩小,其中 4 名肿瘤完全消除(完全缓解)。在肿瘤缩小的参与者中,61% 的反应持续了 9 个月或更长时间。

 

Entrectinib 还在第四项名为 STARTRK-NG 的试验中进行了测试,该试验包括 30 名融合了NTRK、ROS1或另一种称为ALK 的基因的儿童。大多数儿童患有神经母细胞瘤、脑和脊髓肿瘤或肉瘤。

 

早期研究结果表明,“entrectinib 产生了惊人、快速和持久的反应”,试验研究人员今年早些时候报告说退出免责声明. 他们指出,这种治疗缩小了几名患有脑和脊髓肿瘤的儿童的肿瘤。

 

Seibel 博士说,这些发现“看起来非常有希望”。 “每当我们看到脑和脊髓肿瘤的活动时,我们都会感到兴奋”,因为此类患者的治疗选择很少,她补充道。

 

然而,关于这种治疗在儿童身上效果如何的数据并没有促成该机构的批准。

 

在加速批准下,药品制造商必须进一步研究和验证治疗的临床益处。

 

具有 ROS1 改变的非小细胞肺癌

恩曲替尼用于ROS1基因融合的非小细胞肺癌患者的批准也是基于 ALKA-372-001、STARTRK-1 和 STARTRK-2 试验的结果。

 

在携带ROS1融合的非小细胞肺癌参与者中,恩曲替尼使 51 人中的 40 人(78%)的肿瘤缩小,其中 3 人完全缓解。对于超过一半的肿瘤缩小的人,反应持续了至少 12 个月。

 

在研究开始时,发现 7 名携带ROS1融合的非小细胞肺癌患者的肿瘤已经扩散到他们的大脑或脊髓,恩曲替尼使 5 人的这些转移性肿瘤缩小。

 

尽管过去常常将脑转移患者排除在临床试验之外,但新的指南旨在改变这种情况。

 

与人ROS1融合轴承NSCLC往往发展在大脑或脊髓转移瘤,红博士指出。他补充说,虽然放射有时可以缩小此类肿瘤,但靶向疗法和化学疗法等治疗通常不起作用。

 

副作用包括心力衰竭、认知影响 

在四项临床试验以及恩曲替尼的其他研究中,最严重的副作用是充血性心力衰竭、中枢神经系统影响(如认知障碍和头晕)和骨折。最常见的副作用是疲劳、便秘和味觉扭曲(味觉障碍)。

 

接受 entrectinib 治疗的儿童比成人更容易出现某些不良反应,如中性粒细胞减少症、骨折和体重增加。

 

洪博士解释说,靶向NTRK 的药物预计会对中枢神经系统产生影响,尤其是头晕,因为 TRK 蛋白在神经系统的发育和功能中起着重要作用。

 

“随着时间的推移,患者可以适应自己,[这些症状会]改善,但在极少数患者中,这可能是一个重大问题,”他说。

 

总体而言,大约 3% 的患者经历了充血性心力衰竭,在大多数情况下,在暂停或停止使用 entrectinib 并给予患者其他药物治疗心力衰竭后,这种情况得到解决。

 

与似乎不会引起充血性心力衰竭的 larotrectinib 不同,entrectinib 靶向多种蛋白质。 “我怀疑这就是它会导致心力衰竭的原因,”洪博士说。

 

治疗选择

entrectinib 的批准为晚期癌症患者提供了额外的治疗选择,可能为患者及其医生在不同疗法之间进行选择创造机会。

 

例如,一些患有NTRK融合的癌症的成人和儿童也有资格接受 larotrectinib 治疗。

 

Seibel 博士说,对于儿童来说,entrectinib 和 larotrectinib 之间的选择可能取决于患者的年龄和他们患有的癌症类型。她指出,Larotrectinib 有液体制剂,已批准用于 12 岁以下儿童,而 entrectinib 则不然。另一方面,entrectinib可能对患有脑肿瘤的儿童有效,而larotrectinib对脑肿瘤和脑转移瘤的疗效目前正在评估中退出免责声明. Seibel 博士补充说,这两种药物也有不同的副作用。

 

对于携带ROS1融合的NSCLC患者,FDA 批准的唯一其他靶向治疗选择是克唑替尼(Xalkori)。

 

寻找罕见的基因改变

分别在大约 1% 的实体瘤和非小细胞肺癌患者中发现了涉及NTRK和ROS1基因的基因融合。但对于某些特定的肿瘤类型,如乳腺类似物分泌性癌(一种罕见的唾液腺癌)和婴儿纤维肉瘤,NTRK融合的患病率接近 100%,Hong 博士指出。

 

发现这些融合的黄金标准是一种称为下一代测序的基因测试。

 

“这项批准,以及 larotrectinib 的批准,强调了对患者肿瘤,尤其是转移性癌症患者进行下一代测序分析的必要性,”洪博士说,因为测序有时可以确定潜在的治疗选择。他补充说,尽管接受这些检查的转移性癌症患者比以往任何时候都多,但远未达到 100%。

 

然而,Seibel 博士指出,一些医疗保健机构正在将这些测试纳入被诊断患有癌症的人的标准程序中。

 

“如果我们在 [患者] 首次确诊时对其进行筛查,甚至可能会发现 [这些基因融合] 比我们想象的要频繁一些,”她补充道。

 

还有这些:
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