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研究人员发现了在胰腺癌中击中难以捉摸的目标的潜在方法

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-11 16:31:50
三项独立研究提出了一种间接阻止突变基因的方法,该基因在 95% 的胰腺癌患者中驱动肿瘤生长。

研究人员发现了在胰腺癌中击中难以捉摸的目标的潜在方法

三项独立研究提出了一种间接阻止突变基因的方法,该基因在 95% 的胰腺癌患者中驱动肿瘤生长。

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(破坏源自 KRAS 的 MAPK 信号通路会增加胰腺癌细胞对自噬过程产生能量的依赖。)

改变的基因KRAS已被证明是癌症研究中最难以捉摸的目标之一。

 

目前还没有批准的药物直接靶向突变的 KRAS 蛋白(由改变的KRAS基因制成)。有些药物通过阻断与其相互作用的蛋白质来间接靶向 KRAS,但 在临床研究中它们对胰腺癌无效。

 

然而,在这些新研究中,研究人员发现阻断 KRAS 相互作用蛋白活性的药物会迫使癌细胞依赖一种称为自噬的能量产生方式。然后他们表明,两种药物的组合——一种间接靶向 KRAS 的药物和一种阻断自噬的药物——可以缩小小鼠的胰腺癌肿瘤。

 

其中一项研究的负责人、UNC Lineberger 综合癌症中心的 Channing Der 博士说:“如果你用一种药物攻击癌细胞,它们就有适应的能力。” “为了减少癌细胞逃逸的机会,[我们] 一次用两种药物打击它们。”

 

这些发现导致了对胰腺癌患者进行此类联合治疗的两项临床试验:一项已在招募参与者,另一项预计将在不久的将来启动。

 

罗格斯大学新癌症研究所的 Eileen White 博士说,由于KRAS基因在近 30% 的癌症中发生突变,包括某些类型的结直肠癌和肺癌,这种方法可能适用于很多人。泽西,他的重要发现为这些研究奠定了基础。

 

间接阻断 KRAS 的药物对某些类型的癌症有效,但在大多数情况下,这种疾病最终会复发。

 

“如果你能添加一种耐受性良好的廉价药物,”她说,指的是研究中使用的自噬抑制剂,“并使这些患者的一部分获得持久的反应,那将是一项重大成就。 ”

 

为什么 KRAS 很难被击中?

尽管研究人员在几十年前就将 KRAS 确定为癌症的重要治疗靶点,但长期以来它一直被认为是一种“不可成药”的蛋白质。这是因为蛋白质缺乏小分子药物可以结合并损害其功能的明显位置。

 

然而,这种观点正在改变,因为科学家们——包括那些属于 NCI 资助的RAS 计划的一部分的科学家们 ——已经在他们靶向突变 RAS 蛋白的目标上取得了进展。

 

另一种方法是靶向与 KRAS 相互作用的蛋白质。突变体 KRAS 产生连续的生长信号,这些信号通过一种称为信号通路的连锁反应从一种蛋白质传递到另一种蛋白质。

 

超过 6 条信号通路源自 KRAS;一项研究的首席研究员、NCI癌症研究中心的Ji Luo 博士解释说,如果一个人受损,其他人可以弥补或规避它。

 

犹他大学亨斯迈癌症研究所的 Martin McMahon 博士指出,这可能就是为什么阻断 KRAS 信号通路的药物可以减缓癌细胞的生长,但通常不会杀死它们,他领导了第三项研究.

 

研究人员转而采用一种组合方法,该方法可以同时打击 KRAS 信号通路和其他连接通路中的多个弱点。

 

怀特博士说,这些研究“极大地推动了这一概念的重要性的确立”。

 

识别KRAS 中的弱点 -突变癌症

为了确定最有效的组合,罗博士和他的团队设计了一种新策略,使用实验室制造的小RNA分子的组合同时靶向几种蛋白质,这些分子抑制特定蛋白质(称为小干扰 RNA)的产生。

 

该团队阻断了六个 KRAS 信号通路和自噬通路等通路中的蛋白质,这些通路帮助细胞在由突变 KRAS 引起的压力下存活。总而言之,他们研究了近 400 种不同蛋白质组合对正常人类细胞和人类KRAS突变的胰腺和结肠直肠癌细胞的影响。

 

研究人员最终发现了在不伤害健康细胞的情况下杀死癌细胞的最佳组合:靶向自噬蛋白和 RAS 信号通路(称为 MAPK 通路)中的两种蛋白质。

 

他们随后表明,消除自噬途径使KRAS突变的癌细胞对曲美替尼(Mekinist)治疗更敏感,曲美替尼是一种阻断 MAPK 途径中的蛋白质的药物。

 

该研究于 2 月 1 日发表在《美国国家科学院院刊》上,是罗博士实验室与 NCI RAS 计划之间长期合作的一部分。

 

胰腺癌细胞需要自噬来获取能量

Der 博士和他的同事通过不同的方法得出了类似的结论。在 3 月 4 日发表在《自然医学》杂志上的研究中,研究人员询问突变 KRAS 是否应归咎于胰腺肿瘤中常见的高水平自噬。

 

他们惊讶地发现,在KRAS突变的胰腺癌细胞中,阻断 KRAS 或 MAPK 通路会加速自噬,同时减慢其他产生能量的通路。

 

研究小组推测,这种能量产生的中断可能会导致胰腺癌细胞更加依赖自噬,因此更容易受到靶向它的药物的影响。

 

他们转向了一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断 MAPK 途径中蛋白质的药物。在移植了KRAS突变人胰腺肿瘤的小鼠中,与单独使用任何一种药物相比,两种药物一起治疗可减缓肿瘤生长并延长生存期。

 

并且这种组合是协同的,这意味着两种药物的组合效果比简单地单独添加每种药物的效果要大。

 

其他癌症类型和第一位患者的证据

McMahon 博士和他的团队添加了更多证据来支持这种方法,并进一步证明了这一假设。他们的研究结果也于 3 月 4 日发表在《自然医学》上。

 

这些研究人员发现,羟氯喹和曲美替尼的组合几乎完全消除了小鼠体内KRAS突变的胰腺肿瘤。

 

两种药物组合还可以缩小黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型中的肿瘤,这些模型在另一个RAS基因或 MAPK 途径中的蛋白质基因中存在突变。

 

小鼠治疗的唯一明显副作用是皮疹和脱发——当羟氯喹剂量减少时,这两种副作用都会减轻。

 

在进行这些实验室实验时,亨斯迈癌症研究所的研究调查员柯南金赛博士也在照顾一名有转移性胰腺癌复发迹象的患者。在接受了手术和几线化疗后,患者的治疗选择已经用完了。

 

羟氯喹和曲美替尼分别被美国食品和药物管理局批准用于治疗疟疾和黑色素瘤。

 

根据伦理准则,Kinsey 博士为患者提供了曲美替尼和羟氯喹的同情使用和标签外治疗,患者接受了。

 

在 2 个月内,患者的胰腺癌标志物CA 19-9的血液水平下降了 95%。 4个月后,他体内的癌症数量减少了50%。

 

“对于胰腺癌来说,这是一个非常显着的反应,”麦克马洪博士说。

 

患者在治疗过程中感到疲劳和皮疹。尽管调查人员密切监测他是否有其他与药物相关的副作用,但没有观察到。

 

麦克马洪博士指出,尽管患者最终死于疾病并发症,但“在他用尽所有治疗选择的情况下,他获得了 6 到 7 个月的优质生活”。

 

以可衡量的乐观态度向前迈进

虽然三个团队都对这种新颖的方法表示兴奋,但他们也警告说,要知道它可能产生什么样的影响,还有很长的路要走。

 

例如,罗博士指出,只有他的团队测试的一些KRAS突变癌细胞系对 MAPK 和自噬途径的联合抑制敏感,这表明并非所有肿瘤都会以相同的方式反应。

 

但是,根据他们迄今为止的研究结果,麦克马洪博士表示,他希望羟氯喹和曲美替尼的联合疗法能够成为一些胰腺癌患者的有效疗法。

 

他的团队计划分析临床试验参与者的肿瘤,以尝试识别可能表明哪些人更可能对治疗产生反应的生物学特征。他说,这样的分析可以揭示改进方法的潜在方法。

 

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