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一种治疗非霍奇金淋巴瘤的疫苗在临床试验中取得进展

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-09 18:06:20
一项小型临床试验的结果表明,在一些患有非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的人中,用多种癌症疗法治疗单个肿瘤有助于缩小或消除身体其他部位的肿瘤。

一种治疗非霍奇金淋巴瘤的疫苗在临床试验中取得进展

一项小型临床试验的结果表明,在一些患有非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的人中,用多种癌症疗法治疗单个肿瘤有助于缩小或消除身体其他部位的肿瘤。

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(研究人员开发了一种原位疫苗,主要通过增加树突细胞的活性来发挥作用。)

这种方法被称为原位疫苗,因为它使用体内的某些物质(原位)——在这种情况下,是单个肿瘤——来帮助产生全身免疫反应。目前正在一项小型临床试验中对它进行测试,该试验针对的是生长缓慢或惰性的 NHL 亚型患者。该试验的初步结果表明,将治疗直接施用于患者的单个肿瘤可以产生针对全身肿瘤的免疫反应并使其缩小。

 

纽约西奈山医学院的 Linda Hammerich 博士和 Joshua Brody 医学博士以及他们的同事于 4 月 8 日在Nature Medicine 上报告了这些发现。

 

此外,研究小组在小鼠身上进行的实验表明,当该疫苗与免疫检查点抑制剂(一种已用于治疗霍奇金淋巴瘤和许多其他癌症的免疫疗法)结合使用时,可能会更加有效。因此,研究团队最近启动了第二项临床试验,以测试疫苗与免疫检查点抑制剂的结合。

 

去年,另一组研究人员 还报告了治疗惰性 NHL 的阳性结果,其中最常见的亚型是滤泡性淋巴瘤。

 

加州大学圣地亚哥分校的医学博士 Benjamin Heyman 说,虽然现在说最近试验中使用的疫苗会变成什么样还为时过早,但这种方法“看起来非常有希望”,他的研究重点是开发淋巴瘤的免疫疗法,但谁没有参与这项研究。

 

“这当然是一个重要的概念验证发现,” NCI癌症研究中心的医学博士 Wyndham Wilson 表示同意,他也没有参与这项研究。但他警告说,在试验参与者身上看到的结果是否会“证明具有临床意义,还需要更多的随访”。

 

利用肿瘤启动免疫反应

由于惰性 NHL 的发展非常缓慢(并且通常不会引起任何症状),主要的研究重点是开发非基于化疗的治疗方法,目的是限制治疗相关副作用的发生和治疗相关第二次发作的风险癌症。

 

威尔逊博士说,一些现有的惰性 NHL 疗法,如利妥昔单抗 (Rituxan),已经在部分程度上通过帮助免疫系统杀死肿瘤细胞发挥作用。但它们会引起副作用,并且不会为许多人提供长期缓解。

 

Brody 博士说,其他基于免疫的治疗方法,例如免疫检查点抑制剂,对惰性 NHL 的疗效有限。

 

他补充说,出于多种原因,原位疫苗在惰性 NHL 中进行测试是有意义的。

 

例如,检查点抑制剂和另一种称为CAR T 细胞疗法的免疫疗法——两者都会影响 T 细胞的行为,免疫系统的主要癌细胞杀手——可以缩小霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤。

 

“所以这证明了 T 细胞可以杀死淋巴瘤细胞,”他说。

 

尽管这些其他免疫疗法通常直接影响或靶向 T 细胞,但原位疫苗的作用主要是通过提高免疫系统另一个组成部分的活性:树突状细胞。

 

树突状细胞有时被称为免疫系统的将军,因为它们在组织免疫反应中的重要作用。即,树突状细胞通过在患病细胞(如病毒感染的细胞或癌细胞)上摄取特定蛋白质或抗原,然后将这些抗原“呈递”给 T 细胞,从而提醒 T 细胞注意危险;这会指示 T 细胞攻击并杀死带有这些抗原的细胞。此外,树突状细胞有助于激活T 细胞,使它们发挥作用。

 

为了鼓励所有这些活动,西奈山团队的原位疫苗治疗方法使用三个组成部分。

 

首先,他们将一种合成形式的蛋白质FLT3L注射到单个肿瘤中,这有助于将树突细胞吸引到肿瘤上。

 

接下来,他们直接向肿瘤提供低剂量的辐射。辐射会损害癌细胞,导致这些细胞释放树突状细胞最终呈递给 T 细胞的抗原。

 

最后,将另一种称为 TLR3 激动剂的合成蛋白注射到肿瘤中。这种药物会激活肿瘤内部和周围的载有抗原的树突细胞,使它们移动到 T 细胞所在的淋巴结,如果一切按计划进行,则会启动全系统的免疫反应。

 

其他治疗疫苗方法,包括使用树突细胞的方法,已经使用各种方法来选择肿瘤上的特定抗原,以针对这些抗原产生免疫反应。但这种方法的一个缺点是它可能无法解释不同患者的肿瘤差异。

 

Brody 博士指出,原位疫苗采用不同的方法来识别将在每个患者中诱导最佳免疫反应的肿瘤抗原。

 

“我们想,'让身体选择抗原,'”他解释说,通过让被肿瘤吸引的树突状细胞将“所有可能的[肿瘤]抗原”呈现给 T 细胞。

 

Brody 博士继续说,直接对单个肿瘤进行治疗也可能只诱导产生与肿瘤相关的抗原。相比之下,通过静脉输注全身性地进行治疗,“可能会释放其他抗原”并引起广泛的免疫反应,这种反应并非针对患者的肿瘤。

 

小鼠研究表明疫苗增强

在开始试验之前,Brody 博士和他的同事在淋巴瘤小鼠模型中进行了一系列实验,以测试该方法是否如预期的那样奏效。

 

他们表明,将 FLT3 药物注射到小鼠的单个肿瘤中会使树突状细胞大量涌入肿瘤部位。放射治疗(他们能够使用铅屏蔽和一个小孔将焦点集中在小鼠的肿瘤上)导致肿瘤产生抗原,然后被树突细胞拾取。用 TLR3 激动剂治疗激活了树突细胞,从而大大增加了肿瘤靶向 T 细胞的水平。

 

治疗后的肿瘤在许多小鼠中迅速缩小,并且在大约 40% 的动物中,它们被完全根除。

 

他们发现,肿瘤缩小主要是由于肿瘤细胞被 T 细胞杀死,而不是低剂量辐射。重要的是,活化的 T 细胞没有留在肿瘤部位。他们通过循环进入小鼠体内的其他肿瘤,缩小它们或完全根除它们。

 

在对治疗没有反应或只是暂时反应的小鼠中,研究人员发现了一些有趣的东西:T 细胞上存在免疫检查点蛋白,这表明免疫系统停止工作。在治疗方法中添加免疫检查点抑制剂大大增加了长期肿瘤缓解的小鼠数量。

 

在仅用免疫检查点抑制剂治疗的小鼠中,肿瘤基本保持完整。

 

初步人类研究的有希望的结果

受到小鼠研究结果的鼓舞,研究小组启动了一项小型临床试验,以测试对惰性 NHL 患者的治疗,其中大多数人患有滤泡性淋巴瘤,其中一些人之前曾接受过晚期疾病的治疗。

 

在当时参加试验的 11 名患者中,有 8 名接受治疗的肿瘤(主要是根据易于获取而选择)部分或完全缩小(招募仍在继续)。六名患者身体其他部位的肿瘤没有进展或小幅缩小,三名患者的这些未经治疗的肿瘤明显减少,其中一名参与者的肿瘤完全消失。其中一些反应已经持续了一年多。

 

重要的是,副作用非常小,大多数患者会出现轻度发烧和其他类似流感的症状。

 

Heyman 博士指出,对治疗前后从患者身上收集的组织和血液样本的研究中的分析与在小鼠身上观察到的情况相似,包括治疗部位树突状细胞的积累以及主要参与细胞的 T 细胞的存在。杀戮。

 

他说,这些发现证实了研究小组“实际上正在引发临床前模型中观察到的人类免疫反应。”

 

同样与小鼠发生的情况类似,大多数患者的 T 细胞在治疗后开始表达检查点蛋白。

 

推进组合

西奈山团队新启动的试验将在晚期惰性 NHL、乳腺癌和头颈癌患者中将该疫苗与检查点抑制剂派姆单抗 (Keytruda) 配对。

 

Heyman 博士继续说,将疫苗与另一种免疫刺激疗法配对是有道理的,因为它既可以增强最初的免疫反应,又可能使其持续时间更长。

 

他说,结合基于免疫的治疗是“该领域正在发展的方向”。

 

威尔逊博士指出,NHL 的惰性亚型对现有治疗反应良好,许多患有这些癌症的人可以活多年。 “但这并不意味着没有空间做这样的新事物[疫苗],”他补充道。

 

他继续说,对于小而大量的惰性 NHL 患者亚组来说尤其如此,在这些患者中,疾病可能更具威胁性,包括“转化”为另一种更具侵袭性的淋巴瘤。

 

“因此,对于一些患者来说,这样的治疗可能会挽救生命,”他说。

 

 

还有这些:
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