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骨髓移植药物可改善转移性乳腺癌的免疫治疗

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-12 15:09:36
某些类型的癌细胞被一层致密的结缔组织包围,这些结缔组织是杀死癌细胞的免疫细胞的屏障。这给依赖免疫细胞和癌细胞之间相互作用的免疫疗法带来了问题。

骨髓移植药物可改善转移性乳腺癌的免疫治疗

某些类型的癌细胞被一层致密的结缔组织包围,这些结缔组织是杀死癌细胞的免疫细胞的屏障。这给依赖免疫细胞和癌细胞之间相互作用的免疫疗法带来了问题。

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(以胶原蛋白(蓝色)过度生长为特征的肿瘤示例,称为结缔组织增生。)

但是 NCI 资助的一项新的转移性乳腺癌小鼠模型研究表明,plerixafor(Mozobil) ——一种已经用于骨髓移植的药物——可以使这种保护性组织层变薄,让更多的免疫细胞到达肿瘤。

 

2019年1 月 30 日发表在《美国国家科学院院刊》上的结果还表明,用普乐沙福治疗小鼠可以改善免疫检查点抑制剂(一种常见的免疫疗法)在减少转移和延长生存期方面的作用。

 

首席研究员 Rakesh Jain 博士写道,鉴于免疫检查点抑制剂对大多数患有转移性乳腺癌的女性效果不佳,这些发现表明添加普乐沙福可能是提高这些治疗效果的一种方法。哈佛医学院和马萨诸塞州总医院,以及他的同事。

 

Jain 博士指出,有多项针对不同类型癌症患者的普乐沙福临床试验正在进行中,并且正在探索一项针对乳腺癌患者的试验。在其中几项研究中,将评估治疗的安全性,以及它如何影响肿瘤微环境中的免疫细胞。

 

但是,斯坦福大学医学博士 George Sledge 在随附的评论中指出,致密的结缔组织可能不是检查点抑制剂对某些患有乳腺癌的女性无效的唯一原因。尽管如此,他写道,“如果我们要优化检查点抑制剂治疗,仍然需要新的方法”,而这项研究的结果“提供了一个临床可检验的假设”。

 

NCI 肿瘤生物学和微环境分部负责人 Jeffrey Hildesheim 博士说,这项研究“涉及癌症发展和进展的许多不同层面的复杂性,以及如何以更有效的方式考虑靶向肿瘤” 。癌症生物学,他没有参与这项研究。

 

成纤维细胞将免疫细胞拒之门外

有许多因素会影响免疫系统对癌症的反应。一个关键参与者是一种称为成纤维细胞的细胞。

 

在肿瘤微环境中,成纤维细胞形成结缔纤维(如胶原蛋白)网状结构,有助于支持肿瘤。但是当与癌症相关的成纤维细胞过度产生这种结缔组织时,它可以从物理上阻止免疫细胞到达肿瘤。

 

癌细胞周围结缔组织的过度生长(所谓的结缔组织增生)会压迫血管并限制进入肿瘤的氧气量。反过来,低氧会抑制抗癌免疫细胞的活动。

 

最重要的是,成纤维细胞产生称为细胞因子的蛋白质,可介导不同种类免疫细胞的募集和激活。希尔德斯海姆博士解释说,这些细胞因子“可能会将错误的人群吸引到肿瘤上”。这意味着,它们可能会招募某些有助于肿瘤生长和扩散的免疫细胞,同时阻断可能会破坏肿瘤的免疫细胞。

 

结缔组织增生是某些类型癌症的常见特征,包括胰腺癌、食道癌、前列腺癌和某些类型的乳腺癌。一些研究人员认为,结缔组织增生是免疫疗法在这类癌症患者中取得有限成功的部分原因。

 

转移性乳腺肿瘤有结缔组织增生吗?

由于乳腺中的原发肿瘤可能是促纤维增生,Jain 博士和他的同事们研究了扩散到其他器官的乳腺肿瘤是否也是这种情况。

 

“原发性和转移性癌症不是一回事,它们需要像它们自己的实体一样进行更仔细的研究,”希尔德斯海姆博士说。他补充说,这是这项研究的一个重点。

 

首先,研究人员检查了来自 17 名已扩散到肝脏或肺部的乳腺癌女性的原发性和转移性肿瘤的配对样本。他们发现,原发性和转移性肿瘤都是促纤维增生性的,而转移性肿瘤几乎没有杀死癌症的免疫细胞。

 

然后,科学家们筛选了来自癌症基因组图谱的数据,寻找在乳腺肿瘤中高水平存在并与免疫细胞排除相关的基因。

 

该类别的基因中有CXCL12,它产生一种以不同方式影响肿瘤微环境的蛋白质。例如,当 CXCL12 蛋白与成纤维细胞结合时,细胞会向 CXCL12 的来源迁移并产生更多的胶原蛋白。不同种类的细胞会产生 CXCL12,包括癌细胞和成纤维细胞。

 

研究人员发现,配对的原发性和转移性乳腺肿瘤的 CXCL12受体CXCR4水平高于附近的健康组织。

 

用 Plerixafor 靶向 CXCR4

接下来,研究人员确定了抑制 CXCR4 是否可以逆转结缔组织增生并排除具有杀癌作用的免疫细胞。

 

在模拟人类肿瘤中观察到的结缔组织增生的转移性乳腺癌小鼠模型中,他们发现来自原发性和转移性肿瘤的癌症相关成纤维细胞具有高水平的 CXCR4。

 

当研究小组用抑制 CXCR4 的普乐沙福治疗小鼠时,与对照治疗相比,它减少了结缔组织增生和血管压缩,导致肿瘤中更多的氧气。

 

Plerixafor 治疗还导致激活免疫系统的细胞因子水平增加,以及有助于乳腺癌转移的蛋白质水平降低。

 

此外,接受普乐沙福治疗的小鼠肺部转移性肿瘤较少,而且这些小鼠的寿命比接受安慰剂治疗的小鼠更长。

 

增强免疫疗法的效果

研究小组随后检查了普乐沙福是否可以改善三种转移性乳腺癌小鼠模型对免疫检查点抑制剂的反应。

 

Jain 博士团队和其他人的早期研究表明,plerixafor 可增强胰腺癌和 肝癌小鼠模型对免疫疗法的反应。

 

在科学家们通过手术切除原发肿瘤并且小鼠发生转移后,他们接受了四种治疗方法中的一种:对照、普乐沙福、免疫检查点抑制剂的组合,或普乐沙福加免疫检查点抑制剂。

 

与其他治疗相比,plerixafor 加上检查点抑制剂导致转移性肿瘤中与癌症相关的成纤维细胞更少、结缔组织增生更少以及更多的杀癌免疫细胞。 plerixafor 和检查点抑制剂的组合还减少了肺转移并延长了小鼠的寿命。

 

研究人员指出,在所有三种模型中,几只接受普乐沙福和检查点抑制剂治疗的小鼠都有长期缓解,这使单独使用免疫检查点抑制剂观察到的长期缓解率翻了一番。

 

Sledge 博士指出,目前有几种不同的 CXCR4 抑制剂可用,它们“相对无毒”。

 

Hildesheim 博士说,在未来,这项研究的基本生物学发现可能有助于指导 CXCR4 抑制剂与其他疗法相结合的临床研究。

 

 

还有这些:
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