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小鼠研究指出化疗期间保留骨骼的什么策略?

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-24 19:05:34
一项针对小鼠的新研究表明,一种称为细胞衰老的生物过程,可以由癌症治疗诱导,可能在与化疗和放疗相关的骨质流失中发挥作用。

小鼠研究指出化疗期间保留骨骼的策略

一项针对小鼠的新研究表明,一种称为细胞衰老的生物过程,可以由癌症治疗诱导,可能在与化疗和放疗相关的骨质流失中发挥作用。

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(在这张正常小鼠骨骼的图像中,红线和绿线代表新骨骼。暴露于化疗和放疗会导致骨质流失,并增加骨质疏松症和骨折的风险。)

当细胞永久停止分裂但没有死亡时,就会发生衰老。衰老细胞会向其环境中释放多种物质,这些物质可能会影响邻近细胞。

 

“衰老细胞会释放许多分子,”领导这项研究的圣路易斯华盛顿大学医学院的希拉·斯图尔特 (Sheila Stewart) 博士说。 “我们发现衰老细胞释放的一些分子会导致接受化疗的小鼠骨质流失。”

 

研究人员于 1 月 13 日在癌症研究中报告说,具体而言, 来自化疗诱导的衰老细胞的分子信号破坏了称为骨重建的过程。在骨重建过程中,称为破骨细胞的细胞会拆除旧骨,而称为成骨细胞的细胞会构建新骨。

 

通常,成骨细胞和破骨细胞协同工作。 “但是当平衡被[来自衰老细胞的信号]破坏时,骨骼会变得太薄,”斯图尔特博士说。骨质变薄会导致骨质疏松症,增加骨折和骨痛的风险。

 

研究人员还表明,两种研究药物可以阻断来自衰老细胞的分子信号,这些信号会破坏小鼠的骨骼重塑。研究人员指出,这种方法可以作为预防患者化疗引起的骨质流失的一种可能策略进行评估。

 

“良好的第一步”

“这项小鼠研究是癌症研究中一个重要且尚未得到充分研究的领域——即细胞衰老的复杂性——迈出的良好的第一步,”NCI癌症生物学部的Jeffrey Hildesheim 博士说,他没有参与研究。研究。

 

细胞衰老是对压力的生物反应,例如化疗引起的损伤或 DNA 损伤。这种可以刺激或激活免疫系统的反应涉及从正常发育到伤口愈合的生物过程。

 

衰老一直被认为是身体阻止受损细胞增殖和产生肿瘤的一种方式。 “但新发现增加了越来越多的证据,表明衰老实际上可能具有广泛的生物学效应——有好有坏——尤其是当衰老细胞积聚时,比如接受化疗的患者或那些正在接受化疗的患者。健康状况不足以摆脱这些细胞,”希尔德斯海姆博士说。

 

希尔德斯海姆博士解释说,免疫系统通常会在不再需要衰老细胞后清除它们。但随着老年人的免疫系统越来越受到损害,这种情况可能会改变。事实上,衰老细胞的积累是衰老的标志。

 

希尔德斯海姆博士补充说:“这项研究挑战了衰老总是一件好事的经典观点,同时也有助于我们日益认识到其持续存在的不利影响,”并指出细胞衰老的影响可能因所处环境而异。它发生。

 

研究小鼠骨质流失

研究作者指出,先前的研究表明,衰老会导致与衰老相关的骨质流失,这增加了衰老导致化疗引起的骨质流失的可能性。

 

斯图尔特博士指出,虽然一些治疗乳腺癌和前列腺癌的方法可以改变性激素水平并导致骨质流失,但有证据表明,与治疗相关的骨质流失不仅仅是由于缺乏激素所致。

 

例如,根据研究人员的说法,接受化疗和放疗的癌症患者比接受芳香酶抑制剂药物治疗的乳腺癌患者丢失的骨骼要多得多,芳香酶抑制剂可以消除雌激素。

 

“在这项研究中,我们想了解除了缺乏雌激素之外是什么导致骨质流失,以及我们是否可以采取任何措施,”斯图尔特博士说。衰老细胞分泌多种物质,研究人员将这些物质统称为 SASP,或衰老相关分泌表型。

 

为了研究衰老和这种情况在与化疗相关的骨质流失中可能发挥的作用,研究人员首先用两种常用的化疗药物阿霉素和紫杉醇治疗小鼠。一些老鼠的腿也接受了辐射。

 

研究人员报告说,所有三种治疗都诱导了细胞衰老过程,并且衰老细胞存在于小鼠的骨骼中。

 

“我们的结果支持化疗引起的衰老和这一过程的生物学效应导致破骨细胞活性增加的观点,这可能导致骨骼变薄或变弱,”斯图尔特博士说。

 

鉴于这种新的骨质流失潜在机制,研究人员探索了保护小鼠骨骼的可能策略。研究人员专注于称为 p38MAPK-MK2的信号通路,他们之前已经证明该通路调节衰老细胞分泌的一些蛋白质的表达。

 

Stewart 博士和她的同事确定,这种信号通路在接受化疗的小鼠的骨细胞中很活跃。在对小鼠进行的其他研究中,他们证明了两种 针对该途径中蛋白质的研究药物可以逆转骨质流失。

 

“p38MAPK-MK2 通路是这个难题的重要组成部分,可以为未来的研究提供信息,旨在确定联合疗法以更全面地管理化疗的多种影响,因为我们深入了解所涉及的机制及其不仅对癌细胞的影响,而且也适用于正常组织,”希尔德斯海姆博士说。

 

他继续说,总的来说,研究结果强调了药物开发商和临床医生需要更广泛地关注药物的潜在副作用,包括化疗引起的衰老和骨质流失。

 

需要新药

当前研究中测试的两种研究药物已经在人体临床试验中用于治疗癌症以外的疾病。其中一种正在炎症性疾病患者中进行研究的药物可抑制 p38 MAPK 蛋白;另一种药物抑制 MK2 蛋白,并将在类风湿性关节炎患者中进行测试。

 

“这些是口服药物,副作用相对较少,”斯图尔特博士说。 2018 年,她的团队报告说,抑制 p38MAPK-MK2 通路 减缓了 小鼠中一种转移性乳腺癌的生长。

 

斯图尔特博士指出,这一发现以及新结果提高了使用这两种药物杀死转移性癌细胞同时减少化疗引起的骨质流失的可能性。

 

“我们对这些抑制剂以及它们具有抗癌作用同时还可能预防骨质流失的潜力感到兴奋,”她说。但她警告说,p38MAPK-MK2 通路可能只是导致化疗引起的骨质流失的众多信号通路之一。

 

需要新的药物来治疗患有骨质流失的癌症患者,Stewart 博士继续说道,并指出目前使用的药物,包括双膦酸盐和狄诺塞麦(Prolia 或 Xgeva),都有副作用,可能不适合骨骼发育不良的儿童。仍在增长。

 

当斯图尔特博士和她的同事开始他们的调查时,他们专注于“只是试图从基本层面了解骨质流失是怎么回事。” 但她现在乐观地认为,他们的发现有朝一日可以使患者受益。 “基础科学让研究人员如此接近诊所并不常见,”她说。

 

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