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研究人员为何要研究开启癌细胞中的 PTEN 肿瘤抑制蛋白?

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-07 16:57:11
大多数针对癌症的靶向疗法的开发目的是关闭已经猖獗的生长促进过程。特别是,当今用于治疗癌症的许多靶向药物会阻断致癌基因或致癌基因产生的蛋白质,这些蛋白质会促进癌细胞生长。

研究人员为何要研究开启癌细胞中的 PTEN 肿瘤抑制蛋白?

大多数针对癌症的靶向疗法的开发目的是关闭已经猖獗的生长促进过程。特别是,当今用于治疗癌症的许多靶向药物会阻断致癌基因或致癌基因产生的蛋白质,这些蛋白质会促进癌细胞生长。

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(PTEN 蛋白以不同的方式抑制肿瘤的形成和扩散。)

但另一类对癌症发展很重要的蛋白质已被证明更难操纵:肿瘤抑制蛋白。顾名思义,这些蛋白质通常会阻止异常细胞生长。但它们可能会在癌细胞中失去这种功能。如果它们可以通过药物重新“开启”,那么这种方法将代表癌症治疗的另一个前沿。

 

研究人员现在已经在人类癌细胞和小鼠模型中确定了一种方法来打开一种在癌症中最常沉默的肿瘤抑制蛋白,称为PTEN。他们还发现了一种天然化合物,目前作为膳食补充剂出售,至少在实验室研究中,可以打开开关。

 

“这是第一项确定可以让我们在药理学上重新激活 PTEN 的途径的研究,”贝斯以色列女执事医疗中心的医学博士、医学博士 Pier Paolo Pandolfi 说,他的实验室领导了这项研究。

 

“他们发现了一种重新激活肿瘤抑制因子的策略,这一事实具有很大的希望。迄今为止,我们在攻击癌基因方面取得了比重新激活肿瘤抑制因子更多的成功,”NCI癌症生物学部癌细胞生物学分部负责人 Rihab Yassin 博士说。

 

重启 PTEN

Yassin 博士解释说,许多癌症类型,包括乳腺癌和前列腺癌,通常会随着它们的生长而失去一些 PTEN 功能。因此,通常由 PTEN(一种信号通路)控制的蛋白质会变得过于活跃,并可能推动不受控制的细胞生长,她说。

 

研究人员已经确定了几种控制 PTEN 行为的细胞信号通路。但潘多菲博士指出,迄今为止发现的途径并未显示出作为治疗目标的希望。

 

为了寻找在癌细胞中重新激活 PTEN 的更好方法,该研究的首席研究员 Yu-Ru Lee 博士和他在 Pandolfi 实验室的同事开始了为期 5 年的其他与 PTEN 相互作用的蛋白质的搜索。他们首先筛选癌细胞,寻找与 PTEN 物理结合的蛋白质。

 

该团队将注意力集中在一种这样的蛋白质 WWP1 上,该蛋白质已知在某些类型的癌症中大量产生。在一系列实验中,Lee 博士和他的同事发现 WWP1 阻止 PTEN 分子成对连接并移动到细胞表面。 PTEN只有位于细胞表面区域才能发挥其抑癌功能。

 

重要的是,该团队发现 WWP1 由一个名为MYC的著名致癌基因控制。 Yassin 博士解释说,MYC本身是癌症的主要驱动因素,但已证明很难安全地瞄准。

 

“虽然MYC在解除管制时是一种致癌基因,但MYC [也] 对正常细胞过程至关重要。因此,当您将其击倒或消灭时,您会影响其他关键细胞功能,从而导致不必要的副作用,”她说。

 

为了确定 WWP1 是否可能是MYC和 PTEN之间这条通路中的薄弱环节,研究人员删除了在遗传上易患前列腺肿瘤的小鼠中的 WWP1 基因。

 

他们发现,与携带该基因的小鼠相比,缺乏 WWP1 的小鼠的前列腺肿瘤要少得多,也更小。当他们分析取自小鼠肿瘤的组织样本时,他们发现更多的 PTEN 能够到达 WWP1 缺失小鼠肿瘤的细胞表面。相比之下,在 WWP1 正常小鼠的肿瘤中,较少的 PTEN 进入细胞表面。

 

“最令人兴奋的是……这些缺乏 WWP1 的小鼠是正常的,”李博士说。 “WWP1 看起来像一个非常重要的致癌基因,但当它被敲除时没有毒性,”他补充道。

 

一个安全的开关

该团队接下来寻找可能阻止 WWP1 的化合物。他们使用计算机创建 WWP1 结构的 3D 模型,然后虚拟地将其他分子装入其中,就像钥匙可以装入锁一样。

 

该分析预测,一种名为indole-3-carbinol (I3C) 的化合物可能会与 WWP1 结合并阻止其与 PTEN 相互作用。 I3C 天然存在于一些蔬菜中,包括西兰花和抱子甘蓝。它也作为膳食补充剂在柜台销售。

 

当研究人员用 I3C 处理含有过多 WWP1 的人类细胞时,他们发现 PTEN 开始在细胞表面积累,表明 WWP1 被阻断。

 

然后,他们在经过基因改造的小鼠中测试了 I3C,以产生过多的MYC。给予该化合物的小鼠比未给予该化合物的小鼠形成的肿瘤小得多。在产生这种肿瘤抑制作用所需的剂量下,I3C 没有观察到副作用。

 

走向人体试验

李博士说,研究人员希望看到 I3C 的临床试验启动,尽管他们承认这样做需要时间和计划。

 

“将知识从实验室转化为人体试验需要数年时间,”亚辛博士表示同意。例如,即使使用市售的膳食补充剂,也必须确定影响癌细胞同时使正常细胞相对不受伤害的最佳剂量,她说。

 

李博士说,虽然 IC3 是一个幸运的发现,应该进一步测试,但它不一定是 WWP1 抑制的唯一或最佳候选者。他和他的同事目前正在研究其他化合物——无论是现有的还是尚未在实验室设计和制造的——是否可以更有效地抑制 WWP1。

 

Pandolfi 实验室还在研究针对另一种已知影响 PTEN 活性的蛋白质(称为 PI3K)与关闭 WWP1 是否可能更有效。

 

该团队还在深入研究 WWP1。 “我们想了解:什么蛋白质与 WWP1 相互作用?哪些有助于它发挥作用?这些也可以成为目标吗?这能最大限度地发挥治疗潜力吗?” 李医生说。

 

“我们需要努力更多地了解 WWP1 及其生理功能,”Pandolfi 博士表示同意。 “还有很多事情要做。”

 

 

TAGS标签: 癌细胞 , 肿瘤
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