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疫苗可以预防林奇综合征患者的结直肠癌吗?

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-11 16:21:24
研究人员已经迈出了开发疫苗以预防林奇综合征患者癌症的第一步,林奇综合征是一种遗传性疾病,会增加人患结直肠癌、子宫内膜癌和其他类型癌症的风险。

疫苗可以预防林奇综合征患者的结直肠癌吗?

研究人员已经迈出了开发疫苗以预防林奇综合征患者癌症的第一步,林奇综合征是一种遗传性疾病,会增加人患结直肠癌、子宫内膜癌和其他类型癌症的风险。

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(免疫细胞(粉色和红色)攻击产生新抗原(蓝色和橙色)的肿瘤细胞(蓝色)。疫苗可以帮助训练免疫细胞识别新抗原。)

由威尔康奈尔医学院的 Steven Lipkin 医学博士领导的科学家们在最近的一次会议上报告了 NCI 资助的癌症预防疫苗测试的结果。与未接种疫苗的小鼠相比,该疫苗阻止了Lynch 综合征小鼠模型中结直肠肿瘤的生长,并延长了小鼠的存活时间。

 

利普金博士在2019年 4 月 1 日在亚特兰大举行的美国癌症研究协会年会上的新闻发布会上说,“这种方法的简单性意味着它有望推进”人类疫苗。

 

随着基因检测成本的降低以及越来越多的人接受遗传性癌症综合征检测,研究人员了解到林奇综合征比以前想象的更常见。目前估计每 280 名美国人中就有 1 人患有这种疾病,这相当于大约 110 万人。

 

目前预防林奇综合征患者癌症的方法包括频繁的癌症筛查以检测癌前病变或早期癌症,使用低剂量阿司匹林预防结直肠癌和降低风险的手术。

 

疫苗可以提供另一种可能更有效的方法来阻止癌症的发展。

 

“圣杯是一种[癌症]治疗方法。一个更神圣的目标是[癌症]预防,”癌症免疫学专家、乔治敦伦巴第综合癌症中心主任、医学博士路易斯 M.韦纳在新闻发布会上说。

 

林奇综合征癌症中的共享突变

Lynch 综合征是由遗传基因突变引起的,这些突变阻止了细胞分裂时出现的 DNA 错误的修复,这种缺陷称为错配修复缺陷。

 

“这就像没有 DNA 拼写检查器一样,”NCI癌症预防部(DCP) 的DVM 博士 Asad Umar 说。如果没有这种防御,DNA 错误就会在细胞中积累,最终可能导致多种癌症。

 

称为微卫星的短重复 DNA 片段特别容易出现 DNA 错配错误。错配修复缺陷的肿瘤最终会在这些微卫星中积累改变,这种情况称为微卫星不稳定性。

 

微卫星不稳定性的一线希望是它有可能产生新的蛋白质,称为新抗原,对身体来说是不自然的。新抗原可以触发免疫系统对制造这些蛋白质的细胞发起攻击。

 

更重要的是,林奇综合征患者形成的肿瘤通常具有相同的微卫星突变。例如,TGFBR2基因中的特定微卫星突变发生在 60% 至 80% 的错配修复缺陷型结直肠癌患者中。

 

最近的数据表明,一些患有微卫星不稳定性高的癌症的人有证据表明对这些共享的新抗原中的几种有免疫反应。

 

韦纳博士说,林奇综合征患者共享肿瘤新抗原的存在“提高了创造一种可能对数百万人有效的单一类型疫苗的可能性”。

 

在过去开发癌症疫苗的尝试中,科学家使用了癌细胞中高于正常水平的蛋白质。但是,因为这些蛋白质也是由正常细胞产生的,所以人们担心会出现无意的副作用,韦纳博士指出。

 

他说,基于新抗原的疫苗不会有这个问题。

 

开发和优化癌症疫苗

2011 年,来自德国海德堡德国癌症研究中心 DKFZ 的研究人员开始在患有微卫星不稳定性高的晚期结直肠癌患者中对新抗原疫苗进行临床测试。

 

DCP 的PREVENT Cancer Preclinical Drug Development Program重点关注私营部门未充分解决的癌症预防方面未满足的需求,认识到该疫苗在预防 Lynch 综合征患者癌症方面的潜力。

 

Lipkin 博士与来自 DKFZ 的研究人员一起获得了 PREVENT 计划的资助,用于开发小鼠癌症预防疫苗并研究可能提高其疗效的治疗方法。

 

首先,科学家们从林奇综合征小鼠模型中形成的 32 个结直肠肿瘤中提取了 DNA,并确定了 13 个共享突变。

 

然后研究人员使用一种算法来预测哪些共享突变会产生新抗原,将候选者的数量缩小到 10 个。当他们将这 10 种新抗原注射到小鼠体内时,有 4 种触发了强烈的免疫反应。

 

将这四种新抗原结合起来制造了小鼠疫苗。他们发现,在林奇综合征小鼠模型中使用疫苗和佐剂可减少结直肠肿瘤的发展并延长生存期。

 

“这是首批使用可能由 DNA 错配修复缺陷形成的新抗原的癌症免疫预防疫苗之一,”Umar 博士说。

 

接下来,研究人员确定将疫苗与其他治疗方法结合是否可以提高其疗效。

 

除了阿司匹林,研究表明萘普生(Naprosyn),一种常用的止痛药和抗炎药,可以预防小鼠的癌症。 NCI 资助的一项正在进行的临床试验正在评估萘普生预防 Lynch 综合征患者癌症的潜力。

 

Lipkin 博士的团队证明,在减少小鼠模型中结直肠肿瘤的发展方面,萘普生优于阿司匹林或对照治疗。

 

萘普生似乎也能提高疫苗的效力。接受疫苗加萘普生治疗的小鼠比单独接受疫苗或疫苗加阿司匹林的小鼠寿命更长。与单独接种疫苗或疫苗加阿司匹林组的小鼠相比,疫苗加萘普生组中的小鼠具有更多识别疫苗新抗原的免疫细胞。

 

诊断林奇综合征

如果开发出一种人类癌症预防疫苗,林奇综合征患者将成为人类癌症预防疫苗的候选者。但在估计有 110 万林奇综合征患者中,只有不到 5% 知道他们患有此病。

 

目前的指南建议对结肠直肠癌和子宫内膜癌患者进行微卫星不稳定性检测。如果患者的肿瘤微卫星不稳定性检测呈阳性,则建议对他们进行 Lynch 综合征检测。

 

其他专业团体建议对所有诊断为结直肠癌和子宫内膜癌的患者进行林奇综合征检测。如果诊断出林奇综合征,建议对患者的一级亲属也进行病情检测。

 

利普金博士指出,林奇综合征的基因检测通常由保险公司承保,包括医疗保险。他补充说,如果保险不包括费用,主要基因检测公司的自付费用约为 249 美元或更少。

 

然而,专家们一致认为,需要做更多的工作来扩大林奇综合征的基因检测。

 

迈向人类疫苗

为了开发用于人类的新抗原疫苗,Lipkin 博士和他的同事计划确定出现在 Lynch 综合征患者早期结直肠肿瘤中的共享新抗原。该项目通过 Cancer Moonshot SM免疫肿瘤学转化网络获得 NCI 资助。

 

利普金博士指出,如果癌症预防疫苗的人体试验确实向前推进,则需要几年时间才能确定它是否有效。

 

与此同时,他的团队正在使用小鼠模型来更好地了解疫苗的工作原理以及生长的癌细胞对其作用产生抗性的方式。

 

 

还有这些:
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