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一种治疗多种儿童癌症的 CAR T 细胞疗法?

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-12 17:46:41
一项针对小鼠的新研究结果表明,一种实验性的CAR T 细胞疗法可能具有治疗多种儿童癌症的潜力。

一种治疗多种儿童癌症的 CAR T 细胞疗法?

一项针对小鼠的新研究结果表明,一种实验性的CAR T 细胞疗法可能具有治疗多种儿童癌症的潜力。

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(一项研究性 CAR T 细胞疗法已在多种儿童癌症类型的小鼠模型中显示出前景,包括脑癌髓母细胞瘤。)

CAR T 细胞旨在与癌细胞表面的一种称为 B7-H3 的蛋白质结合,在几种不同儿童癌症的小鼠模型中根除肿瘤,包括两种形式的肉瘤和成神经管细胞瘤。

 

该研究结果于2019年 1 月 17 日发表在《临床癌症研究》上。

 

该研究的首席研究员、斯坦福大学医学院儿科血液肿瘤学部的医学博士 Robbie Majzner 表示,该疗法尚未在人体中进行测试,但正在迅速进入临床试验阶段。

 

这种特定 CAR T 细胞疗法最有希望的方面之一是它靶向单一蛋白质或抗原,该蛋白质或抗原在多种癌症中以高水平存在。迄今为止,CAR T 细胞治疗已被证明仅对白血病和淋巴瘤等血癌有效,并且这些治疗针对的是仅在这些特定癌症中发现的高水平抗原。

 

但 B7-H3 CAR T 细胞靶向一种在许多非血液癌症(即实体瘤)中发现的抗原,包括一些儿科癌症。

 

Majzner 博士说,一种可用于治疗多种癌症并因此治疗更多患者的单一 CAR T 细胞疗法对于私营部门对该疗法的持续发展可能特别有吸引力。他补充说,对于相对罕见的儿童癌症,“这显然是一个优势。”

 

未参与这项研究的田纳西州圣裘德儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗系主任 Stephen Gottschalk 医学博士说,迄今为止关于 B7-H3 CAR T 细胞的数据令人鼓舞。

 

“这是向前迈出的一大步,”Gottschalk 博士说。 “从所有产生的临床前数据来看,这种疗法值得在临床试验中进行测试”。

 

细胞表面抗原:识别难以捉摸的目标

美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准两种 CAR T 细胞疗法分别用于治疗白血病和淋巴瘤。两者都针对一种称为 CD19 的抗原。第三个靶向 BCMA 抗原的CAR T 细胞有望在今年晚些时候获得批准,用于治疗多发性骨髓瘤。

 

这些治疗可以引起的戏剧性反应——彻底根除可能只有几个月存活期的患者甚至高度晚期的癌症,在某些情况下已经持续数月甚至数年的反应——已经产生了强烈的热情和希望 CAR T 细胞可以为更多癌症开发治疗方法。

 

然而,CAR T 细胞具有重要的局限性。一是它们的靶抗原必须位于癌细胞的表面,T细胞的基因工程受体——嵌合抗原受体,或CAR——可以与其结合。一旦 T 细胞与癌细胞相连,它就可以杀死它。

 

但还有一个相关的问题。 “[肿瘤细胞]表面的[抗原]非常少,而且是肿瘤独有的,”马塞拉总医院癌症中心细胞免疫治疗主任、医学博士、医学博士 Marcela Maus 在 2018 年 12 月的一份报告中解释说。 NCI 赞助的基于细胞的免疫疗法研讨会。

 

如果目标抗原也存在于健康细胞上,则 CAR T 细胞可能会攻击这些细胞。

 

Gottschalk 博士说,CAR T 细胞对健康组织造成伤害的风险尤其令人担忧。 “CAR T 细胞不像传统药物,”他解释说。 “它们可以在[身体]中显着扩张,”释放出强大的免疫反应,可以杀死许多细胞。

 

然而,正如 Maus 博士所指出的,这两种 FDA 批准的 CAR T 细胞疗法的抗原靶点,以及正在走向批准的疗法,也在某些类型的正常细胞上表达。她说,总的来说,这些 CAR T 细胞疗法引起的副作用“在临床上是可控的”。

 

B7-H3:儿童癌症的“泛癌抗原”?

在这项新研究中,研究小组首先进行了他们认为迄今为止最大的努力,以在儿童常见的实体癌样本中识别潜在的可靶向抗原。这项工作始于 NCI 的儿科肿瘤科,当时 Majzner 博士是儿科血液肿瘤学研究员,在该研究的资深作者、医学博士 Crystal Mackall 的指导下进行了培训,他现在也在斯坦福大学。

 

他们将分析重点放在 B7-H3 上,因为之前的研究表明它在许多癌症中的含量很高。

 

而且,事实上,他们的分析表明,B7-H3是存在于癌细胞表面上在许多肿瘤样本,包括样本神经母细胞瘤,肾母细胞瘤和脑癌的一个特别难以治疗的形式称为DIPG。

 

研究小组随后开发了一系列针对 B7-H3 的不同 CAR T 细胞。在对癌细胞系的测试中,一种特殊的 B7-H3 CAR 脱颖而出,显示出最强的细胞杀伤效力。该 CAR 结合了来自已在人体临床试验中测试的研究性B7-H3 靶向药物的抗体的一部分(称为单链可变片段)。

 

然后他们在不同儿童癌症的小鼠模型中测试了这种 CAR T 细胞。

在小鼠中,缩小的肿瘤总体而言,该疗法在小鼠身上效果很好。

 

例如,在侵袭性骨肉瘤和尤文肉瘤的模型中,单次治疗完全根除肿瘤。靶向 CD19 的“对照”CAR T 细胞几乎没有效果。

 

他们在髓母细胞瘤中看到了类似的结果,这是一种在靠近脊髓顶部的大脑底部形成的癌症。

 

Majzner 博士说,这些发现非常令人鼓舞。他指出,在针对实体瘤小鼠模型测试其他 CAR T 细胞的研究中,这些治疗通常只能防止肿瘤进展。

 

“这不是我们在这里所拥有的,”他继续道。 “在这里,我们看到了回归和清除。”

 

CAR T 细胞似乎不会攻击表达低水平 B7-H3 的细胞。 Majzner 博士说,这一发现表明 B7-H3 CAR T 细胞可能存在一个“治疗窗口”,其中细胞可以根除肿瘤,同时对健康组织的影响很小。

 

他解释说,在人类中,某些类型的免疫细胞和肝细胞以及其他组织中的 B7-H3 含量很低。然而,迄今为止,B7-H3 靶向药物的早期临床试验尚未报告任何严重的副作用。

 

Majzner 博士说,因此,对于 B7-H3 CAR T 细胞,伤害的可能性可能是有限的。 “我认为可能有一根针可以穿线。”

 

进入临床试验

对 B7-H3 CAR T 细胞潜在临床价值的更深入了解可能很快就会到来,早期临床试验已经在计划中。

 

尽管 Majzner 博士说他的团队打算在儿童癌症中进行试验,但斯坦福团队的 B7-H3 CAR T 细胞的第一次试验将在成人脑癌中进行。

 

他指出,与其他一些研究小组在 CAR T 细胞的早期临床试验中所做的类似,他们计划将治疗直接施用于大脑,这可以改善其效果并可能限制副作用。

 

Gottschalk 博士说,至少有两个其他研究小组已经开发了 B7-H3 CAR T 细胞,并希望开始在临床试验中对它们进行测试。

 

“将 CAR T 细胞的使用扩展到血液系统恶性肿瘤之外是这些疗法的重要下一步,” NCI 儿科肿瘤科副研究医师 Nirali Shah 医学博士说。 Shah 博士继续说,将 B7-H3 CAR T 细胞转移到临床试验中,“将有助于进一步提高这些疗法治疗实体瘤的潜力。”

 

TAGS标签: 儿童健康 , 细胞
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