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管理癌症疼痛:未来有更好的方法吗?

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-13 16:13:42
在接受癌症治疗的人和长期幸存者中,疼痛是一种常见且令人恐惧的症状。癌症疼痛可能由疾病本身、其治疗方法或两者的组合引起。它可能是短暂的或慢性的,对于某些人来说,它可以在治疗结束后持续很长时间。

管理癌症疼痛:未来有更好的方法吗?

在接受癌症治疗的人和长期幸存者中,疼痛是一种常见且令人恐惧的症状。癌症疼痛可能由疾病本身、其治疗方法或两者的组合引起。它可能是短暂的或慢性的,对于某些人来说,它可以在治疗结束后持续很长时间。

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(感觉神经纤维(红色)发芽到已经转移到骨骼的前列腺肿瘤细胞(绿色)中。)

越来越多的人生活在与癌症相关的疼痛中。由于治疗方法的改进,晚期癌症患者的寿命更长,长期癌症幸存者的数量继续增加。此外,由于癌症在老年人中的发病率更高,随着全球人们寿命的延长,癌症的全球患病率正在增加。

 

癌痛患病率的增加以及阿片类药物流行对癌痛管理以及一般慢性疼痛管理的影响,重新激发了人们对开发新的、非成瘾性止痛药以及管理慢性疼痛的非药物方法的兴趣。

 

Ann O'Mara, Ph.D., RN, MPH, 最近从 NCI癌症预防部门姑息研究负责人的职位上退休,他说,了解癌症疼痛是一个具有挑战性的问题,在这一领域工作的研究人员范围很小。尽管如此,研究癌症疼痛的科学家们对即将出现更好的治疗方法持谨慎乐观态度。

 

部分由于某些类型癌痛动物模型的发展,研究人员开始更好地了解其潜在的生物学。特别是,科学家们正在识别产生疼痛信号的分子,并深入了解神经系统如何将这些信号从疼痛部位传递到感知疼痛的大脑。

 

这项研究导致了许多正在进行的临床试验,包括一些通常需要获得食品和药物管理局批准的大型研究,用于预防疼痛的实验疗法。

 

对癌症引起的骨痛的洞察导致新的治疗方法

最常见的癌症疼痛类型之一是骨痛。当起源于身体其他部位的癌症的转移性肿瘤在骨髓(大多数骨骼中心的海绵状组织)中生长时,就会发生癌症引起的骨痛。事实上,骨痛可能是包括前列腺癌和肺癌在内的多种癌症的首发症状,图森市亚利桑那大学法学博士 Patrick Mantyh 说。

 

癌症引起的骨痛也发生在患有原发性骨癌(从骨组织开始的肿瘤)的人身上,例如骨肉瘤,这种情况远不如扩散到骨骼的癌症常见。

 

1999 年,Mantyh 博士的实验室开发了第一个动物模型,该模型似乎反映了人类因癌症扩散或转移到骨骼而引起的疼痛。使用该小鼠模型,Mantyh 博士的团队发现骨骼中的肿瘤会刺激肿瘤附近传递疼痛的神经纤维的萌芽。

Mantyh 博士说,一旦肿瘤细胞在骨髓中形成,它们就会劫持调节参与骨骼分解的细胞的分子,称为破骨细胞。结果,“破骨细胞变大,然后他们热衷于消化骨头,”他解释说。

 

为了消化骨骼,破骨细胞创造了一个酸性环境,“就像将电池酸倒在骨骼上一样”,Mantyh 博士继续说道。他说,骨癌疼痛的原因是双重的。首先,骨骼中的感觉神经元或神经纤维“检测酸性环境并将其发出疼痛信号”。其次,过度的破骨细胞活动会导致骨骼的微骨折或完全骨折,从而导致极度疼痛。

 

使用实验室小鼠模型的研究导致了狄诺塞麦 (Prolia) 的人体试验,这是第一种被批准用于治疗转移性癌症引起的骨痛的药物,以及阿仑膦酸盐 (Fosamax)等双膦酸盐,这是另一种癌症引起的骨痛的一线疗法。最初开发用于治疗骨质疏松症的狄诺塞麦和双膦酸盐都通过控制破骨细胞活性来帮助维持骨骼完整性。

 

一种治疗转移性癌症引起的骨痛的潜在新疗法是一种名为 tanezumab 的抗体,它可以阻断一种称为神经生长因子 (NGF) 的疼痛信号分子的活性。 Mantyh 博士的团队在小鼠中表明,tanezumab 可阻止骨骼中的神经萌发并减少晚期癌症疼痛的发展。

 

Tanezumab 目前正在接受癌症引起的骨痛的 3 期临床试验。 Mantyh 博士说,一种相关的方法试图通过阻断 NGF 在感觉神经纤维上的受体,即 TrkA(原肌球蛋白受体激酶 A)来阻断 NGF 的作用。

 

O'Mara 博士说,人们对使用大麻素(在大麻中发现的化学物质)治疗癌症引起的骨痛和其他一些类型的癌痛也很感兴趣,尽管到目前为止,该领域的研究仅限于动物模型。

 

例如,亚利桑那大学 Todd Vanderah 博士的研究表明,在已经扩散到骨骼的乳腺癌小鼠模型中,大麻素 可以减轻严重的骨痛,还可以抑制癌症生长并减少骨质流失。 .

 

调查口腔癌疼痛的原因

最常见的癌症类型,例如乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌,很少会在它们的起源部位引起疼痛。然而,口腔癌引起的头颈部疼痛因其强度和患病率而显着,大约 70%–75% 的口腔癌患者会经历疼痛,纽约的 DDS、医学博士、博士 Brian Schmidt 说大学牙医学院。

 

Schmidt 博士指出,口腔癌疼痛会持续存在,因为当患者说话、咀嚼或吞咽时,舌头和口腔底部(最常受口腔癌影响的区域)会受到干扰。当肿瘤产生和分泌的物质激活附近的痛觉神经元,然后将疼痛信号传递到中枢神经系统时,就会发生疼痛——而简单的说话或吞咽刺激会加剧这种影响。

 

为了研究口腔癌疼痛,施密特博士在手术过程中使用一种称为微透析的技术收集肿瘤产生的、引起疼痛的物质。 “手术后癌组织会迅速退化。通过对肿瘤微环境进行采样,我们可以更准确地了解肿瘤如何引起疼痛,”施密特博士说。

 

在其他情况下,施密特博士会从口腔相邻区域去除小块肿瘤以及正常组织。从这些样本中,他的实验室团队致力于识别在癌变组织而非正常组织中发现的促进疼痛的物质。

 

导致口腔癌痛的主要嫌疑人是蛋白酶——一种分解蛋白质的酶,可以通过破坏周围组织来帮助癌症扩散。蛋白酶还可以锁定并激活神经元上称为蛋白酶激活受体 2 或 PAR2 的受体分子。 Schmidt 博士说,当蛋白酶激活神经元上的 PAR2 时,PAR2 会导致神经元上的其他疼痛受体变得更加敏感。结果,他继续说道,“通常不会引起疼痛的刺激,比如薯片碰到舌头,可能会变得非常疼痛。”

 

Schmidt 博士和哥伦比亚大学的合作者 Nigel Bunnett 博士正在研究一类新的药物,可以阻断 PAR2 来治疗口腔癌痛。此外,Schmidt 博士的团队正在研究其他几种可能导致口腔癌痛的物质。其中包括 NGF(癌症相关骨痛的罪魁祸首)和内皮素 1(一种因存在于蛇毒中而引起疼痛的分子)。

 

疼痛是治疗的副作用

化疗引起的周围神经病变(CIPN)也可能引起疼痛,这是许多化疗药物的严重副作用。周围神经病变由四肢神经损伤引起,如手指和脚趾,并导致疼痛、麻木和刺痛。 (手术和放疗等癌症治疗以及疾病本身也可能导致患者和幸存者出现周围神经病变。)

 

CIPN 是患者必须减少化疗剂量的最常见原因。有些人甚至可能完全停止癌症治疗,因为 CIPN 的影响是如此虚弱和痛苦。不仅仅是神经病的痛苦方面有问题。

 

“不痛的部分 [例如手脚麻木] 也会极大地影响患者的功能和健康,”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心疼痛医学系的 Patrick Dougherty 博士说。

 

最近由加州大学洛杉矶分校牙科学院的 Igor Spigelman 博士领导的一项研究表明,合成大麻素可以抑制雄性和雌性大鼠的 CIPN 症状。这种大麻素是北卡罗来纳州三角研究所的 Spigelman 博士和 Herbert Seltzman 博士开发的一系列合成大麻素之一,它们似乎不会影响中枢神经系统,从而避免认知影响由其他大麻素引起,如欣快感、成瘾和功能受损。

 

Dougherty 博士说,只有一种药物度洛西汀(Cymbalta)在 3 期临床试验中被证明可以减轻人类因 CIPN 引起的疼痛,而且这种效果非常温和。

 

Dougherty 博士补充说,科学家们还没有完全理解 CIPN 背后的机制,但动物和人类研究的结合正在产生新的见解。他解释说,总体思路是导致 CIPN 的化疗药物通过对神经元施加压力来导致神经炎症和损伤。

 

研究人员正在研究可以针对问题根源并逆转或理想情况下预防 CIPN 而不仅仅是缓解症状的药物。其中一些药物还具有已知的抗肿瘤作用,使它们特别有吸引力,因为开发预防 CIPN 的药物的一个关键问题是它们可能会干扰癌症的治疗。

 

“一些新型药物正在进入临床试验,现在(来自动物研究的)数据非常有希望,”Dougherty 博士说。

 

阻断组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 作用的药物,已经在临床试验中测试其增强化疗效果的潜力,只是针对 CIPN 研究的许多可能的靶向疗法之一。动物模型研究表明,某些HDAC 抑制剂可以预防和逆转 CIPN。

 

然而,当谈到治疗或预防 CIPN 的新药时,Dougherty 博士说,“我们仍然处于探索模式。”

 

非药物方法的作用

研究人员还在研究缓解 CIPN 和其他慢性癌症相关疼痛的非药物方法,Diane St. Germain, RN, MS 解释说,她在 NCI 的癌症预防部门管理着一个专注于姑息研究的资助组合。

 

例如,人们对使用针灸以及瑜伽、太极和正念冥想等行为方法来缓解疼痛非常感兴趣。国家神经疾病和中风研究所,其中许多方法正在临床试验中进行测试。

杜克大学医学院临床心理学家和行为科学家塔玛拉·萨默斯博士说,癌症疼痛的行为干预通常用作药物治疗的辅助手段。

 

Somers 博士研究行为疼痛管理方法,例如认知行为疗法(CBT),该方法旨在教授患者疼痛管理技能,以改善他们的疼痛应对策略并减少可能导致更多疼痛的压力。

 

Somers 博士说,临床试验表明,行为干预“可以减轻癌症患者的疼痛和残疾”。 “但用于疼痛管理的 CBT 还可以为人们提供应对疼痛的应对技巧,因此即使他们的疼痛在某种程度上持续存在,他们也可以继续每天做他们需要做或想做的事情。

 

“我们知道这些应对技巧可以帮助人们控制疼痛,”萨默斯博士继续说道。但行为疼痛管理通常需要在医疗中心进行面对面的治疗并投入大量时间,“在许多地方,甚至没有接受过这些干预训练的治疗师,”她说。

 

为了应对这些挑战,萨默斯博士正在研究更短或更小“剂量”的行为疼痛干预是否仍能带来益处。在 NCI 赞助的一项正在进行的临床试验中,她正在检查患有中度或重度疼痛的乳腺癌患者对不同剂量的疼痛应对技能培训的反应。 Somers 博士说,目的是弄清楚“谁需要什么剂量的行为癌症疼痛干预才能受益,最终目标是使患者更容易使用这种方法”。

 

Somers 博士还在为慢性癌痛患者寻找面对面治疗的替代方案,包括移动医疗干预。此类干预措施可以包括在社区医疗中心为无法在家中使用技术的患者(例如农村地区医疗服务不足的人群)提供视频会议和电子平板电脑亭。

 

O'Mara 博士说,使用行为干预来控制癌症疼痛的一个挑战是,“与服药不同,它需要患者付出时间和精力。” 她说,一个问题是,“如何让患者接受这些方法”,这可能不会消除疼痛,但会帮助他们忍受疼痛。

 

研究和管理疼痛的其他挑战

Mantyh 博士说,在控制疼痛方面,最好在病程早期开始治疗——理想情况下,在疼痛发生之前。但这可能具有挑战性,他说,因为肿瘤学家往往更专注于“治疗肿瘤……而且很难从他们那里获得支持,在疾病的早期进行 [治疗] 以控制疼痛。”

 

Dougherty 博士说,肿瘤学家的一个担忧是,预防疼痛的药物可能会相互作用并干扰抗癌治疗。 “你希望患者首先在治疗中存活下来,而一种可能与癌症治疗相互作用的药物会有明显的缺点,”他说。

 

然而,他补充说,尽快解决与神经相关的疼痛(如 CIPN)很重要,因为一旦疼痛变成慢性,“患者的神经系统开始改变并尝试适应这种情况……[所以]现在你有一个试图让神经系统恢复原状的新问题。”

 

Dougherty 博士说,另一个复杂的因素是男性女性对疼痛的生理反应可能不同。他的实验室正在比较 CIPN 患者疼痛和非疼痛区域的人类感觉神经元,以检查其生物学基础。尚未发表的研究结果表明,“正如动物研究表明的那样,男性和女性之间存在 [遗传] 差异”,即神经元对化疗引起的压力的反应方式,这表明 CIPN 的治疗必须他说,专门根据患者的性别量身定制。

 

有一点很清楚,在该领域工作的科学家们都同意:提高对疼痛的理解并利用这些知识来指导新疗法的发现和开发对于患者的身心健康至关重要。

 

“大多数人都会同意,如果你能控制疼痛,这可能会对延长患者的寿命产生影响,因为他们能够锻炼、维持社交生活并尝试保持健康的生活方式,”曼蒂博士说. “如果你能保持癌症患者的功能状态,你就可以显着提高他们的生活质量。而且,除了能够继续接受癌症治疗之外……这就是一切。”

 

 

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