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肝癌的TCGA研究揭示了潜在的治疗靶点

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-06 09:24:24
对最常见的肝癌类型肝细胞癌 (HCC) 的综合分析揭示了一些可能代表新治疗靶点的基因组变化。在过去的 20 年中,HCC 的发病率有所上升,目前 5 年总生存率约为 15%。HCC 有几个已知的危险因素,包括乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染、糖尿病、肥胖和酗酒。目前只有

肝癌的TCGA研究揭示了潜在的治疗靶点

对最常见的肝癌类型肝细胞癌 (HCC) 的综合分析揭示了一些可能代表新治疗靶点的基因组变化。在过去的 20 年中,HCC 的发病率有所上升,目前 5 年总生存率约为 15%。HCC 有几个已知的危险因素,包括乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染、糖尿病、肥胖和酗酒。目前只有两种药物,即受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和瑞戈非尼,被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期 HCC。部分是为了增加潜在治疗目标的数量,TERT基因启动子、TP53CTNNB1(β-连环蛋白)基因的突变以及几种免疫检查点基因的表达升高。

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在 44% 的研究肿瘤中发现了TERT启动子突变。这些突变与端粒延长有关,端粒是 DNA 链末端的保护性尖端,随着每次细胞分裂而缩短,最终限制了细胞分裂的次数。在TERT启动子的突变也极力配合的沉默相关CDKN2A基因,抑癌基因,其蛋白产品有助于调节细胞周期。总之,这些发现表明,这两种改变都有助于 HCC 细胞的永生,而目前正在进行临床测试的端粒酶抑制剂可能有助于逆转这种永生。该TP53基因是癌症中最常见的突变基因,编码一种也有助于调节细胞周期的肿瘤抑制蛋白,在 31% 的研究肿瘤中发生突变,这表明这些肿瘤可能对TP53活性的靶向恢复做出反应,这是一种策略目前正在开发中。此外,研究人员发现一些TP53基因正常的肿瘤表现出TP53低表达和另一种基因MDM4的过度表达,其蛋白产物与TP53蛋白结合并阻断其活性;MDM4蛋白的小分子抑制剂目前可用。另一个显着突变的基因CTNNBB1 的突变在 26% 的研究肿瘤中鉴定出的 ,可能是 Wnt 信号通路抑制剂的目标,目前正在开发中。最后,20% 的 HCC 肿瘤具有高水平的免疫细胞浸润肿瘤和免疫检查点基因CTLA4PD-1PD-L1 的表达升高鉴于最近免疫检查点抑制剂在几种癌症类型中的成功,这些疗法可能能够增加一部分 HCC 对免疫系统攻击的反应性。这项由休斯顿贝勒医学院 David A. Wheeler 博士领导的 TCGA 研究网络研究的结果可能有助于为未来旨在改善这种致命疾病预后的临床试验提供信息。该分析发表在Cell 2017 年 6 月 15 日。癌症基因组图谱研究网络由国家癌症研究所 (NCI) 和国家人类基因组研究所领导,这两个研究所均隶属于美国国立卫生研究院。

 

 

TAGS标签: 肝癌
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