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抗生素可以治疗对 PARP 抑制剂产生耐药性的癌症吗?

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-06 16:35:13
研究人员将第二次测试 1950 年代发现的抗生素作为癌症的潜在治疗方法。 第一次尝试在癌症患者中研究药物新生霉素是30 年前进行的一项小型临床试验。一名患有晚期乳腺癌的年轻女性对该药物有反应并存活了 2 年,但该试验的大多数其他参与者并未受益。

抗生素可以治疗对 PARP 抑制剂产生耐药性的癌症吗?

研究人员将第二次测试 1950 年代发现的抗生素作为癌症的潜在治疗方法。

第一次尝试在癌症患者中研究药物新生霉素是30 年前进行的一项小型临床试验。一名患有晚期乳腺癌的年轻女性对该药物有反应并存活了 2 年,但该试验的大多数其他参与者并未受益。

 

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三年后,丹娜—法伯癌症研究所的研究人员“重新发现”了新生霉素。他们在测试数千种化合物对抗癌细胞时发现了它,这些癌细胞已经对称为PARP抑制剂的药物产生抗药性。这些药物用于治疗各种癌症患者,包括卵巢癌乳腺癌前列腺癌。

 

“您瞧,新生霉素是我们药物筛选中最热门的药物之一,”丹娜法伯 DNA 损伤和修复中心主任 Alan D'Andrea 医学博士说。尽管新生霉素不再用于治疗人类的细菌感染,但该药物仍用于兽药生产,并保留在药物库中用于研究。

 

新生霉素阻断一种称为 DNA 聚合酶 theta(Polθ 或 POLQ)的蛋白质的活性,该蛋白质有助于修复随着细胞生长和分裂而受损的 DNA。无法修复受损 DNA 的癌细胞会死亡。

 

Polθ 和 PARP 抑制剂靶向的蛋白质都参与了 DNA 修复的“备份”形式。当被称为同源重组的修复过程停止工作时,这些备用途径变得尤为重要,就像在一些BRCA1或BRCA2基因突变的细胞中发生的那样。

 

在一项新研究中,D'Andrea 博士和他的同事发现新生霉素可以杀死同源重组修复缺陷的癌细胞。该药物还可以缩小DNA 修复基因发生突变的三阴性乳腺癌小鼠模型中的肿瘤。研究人员于 6 月 17 日在Nature Cancer上报告了他们的发现。

 

“最重要的是,我们发现新生霉素杀死了对 PARP 抑制剂产生抗性的肿瘤,”D'Andrea 博士说。 “新生霉素与 PARP 抑制剂联合使用效果更好。” 

 

基于这些结果,他的团队正在开发 NCI 支持的临床试验,以测试该药物治疗对 PARP 抑制剂产生耐药性的癌症的能力。

 

Dana-Farber 团队并不是唯一发现 Polθ 抑制剂可能具有抗癌活性的团队。伦敦癌症研究所的科学家和他们的同事报告称,一种名为 ART558 的 Polθ 抑制剂也可以杀死对 PARP 抑制剂产生抗性的癌细胞和肿瘤。

 

后一组研究人员于 6 月 17 日在《自然通讯》上报告说,在患有BRCA基因突变的癌症患者中使用 Polθ 抑制剂和 PARP 抑制剂可能会首先防止出现耐药性。

 

开发该药物的公司 Artios 表示,它计划在临床试验中测试该药物。

 

试图解决一个紧迫的临床问题

PARP 抑制剂,包括olaparib (Lynparza)和talazoparib (Talzenna),可阻断一种称为聚(ADP-核糖)聚合酶或 PARP 的酶,该酶有助于修复受损的 DNA。这些药物用于治疗 DNA 修复基因发生改变的癌症,即BRCA1或BRCA2。

 

具有BRCA突变的细胞被迫依赖涉及 PARP 的替代 DNA 修复过程。结果,这些细胞对PARP抑制剂特别敏感并死亡。这被称为合成致死率。

 

BRCA基因改变最常发生在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中。 PARP 抑制剂一直是治疗具有BRCA突变的乳腺癌的主要药物,这些药物最近已被批准用于治疗具有突变的前列腺癌。

 

然而,癌症最终会找到绕过 PARP 丢失的方法。 “几乎所有接受 PARP 抑制剂治疗的卵巢癌女性都会复发,”D'Andrea 博士说。 “当肿瘤重新长出时,它会对 PARP 抑制剂产生耐药性,此时还没有治疗方法——这是一个可怕的临床问题。” 

 

2015 年,D'Andrea 博士的团队报告说,同源重组修复缺陷的肿瘤过度依赖于 POLθ 的生长和存活。

 

新生霉素的新研究表明,合成致死率可能是由于抑制了同源重组修复缺陷的癌细胞中的 Polθ。研究人员告诫说,新生霉素“可以克服部分但不是所有的 PARP 抗性机制。”

 

在Nature Cancer的社论中退出免责声明卡罗林斯卡研究所的 Thomas Helleday 博士写道,新生霉素在实验室中显示出“令人印象深刻的抗癌活性”,并且“与 PARP 抑制剂联合使用时效果更好”。

 

Helleday 博士指出,虽然 ART558 和新生霉素通过不同的机制抑制 Polθ,但结果相似。研究人员发现,在实验室中,ART558 可以杀死老鼠的癌细胞并缩小肿瘤。

 

Helleday 博士写道,新生霉素和 ART558 都“构成了强大的工具,证明了靶向 Polθ 在癌症中的相关性”。他补充说,这些药物是否有益于癌症患者还有待观察,但在同源重组缺陷的肿瘤中抑制 Polθ 的策略似乎“有希望”。

 

通过 NCI 的 NExT 计划进行的临床试验 

在最近几个月,德安德烈博士杰弗里与夏皮罗,医学博士,达纳-法伯的珀西·常春藤,MD,NCI的分部癌症治疗和诊断,通过制定的新生霉素的临床试验工作NCI实验治疗 (NExT) 计划。

 

NExT 提供资源来开发有前景的治疗方法,以解决癌症治疗中未满足的需求,并且可能得不到私营部门的充分支持。作为这种普遍支持的一部分,NCI 的发育治疗计划将确保为试验参与者提供含有适当剂量新生霉素(该药物通过口服给药)的胶囊。

 

据 D'Andrea 博士称,该研究将在肿瘤对 PARP 抑制产生耐药性的患者中测试新生霉素,无论是单独使用还是与 PARP 抑制剂联合使用。该研究将主要包括卵巢癌或乳腺癌患者,并可能在今年晚些时候开始招募患者。

 

“我们都希望更好地了解如何有效治疗癌症对 PARP 抑制剂产生耐药性的患者,”Ivy 博士说。 “基于出色的临床前数据,我对新生霉素持谨慎乐观态度,但我们必须进行研究。” 

 

临床试验可以帮助研究人员了解抑制 Polθ 对多种 DNA 修复途径的影响。 “我们想知道新生霉素是否会推动癌细胞超出其补偿丢失 DNA 修复途径的能力,从而导致其死亡,”艾维博士说。

 

科学如何发生:患者的遗产 

D'Andrea 博士说,这项研究的挑战之一是确定可能对新生霉素有反应的癌症患者。 “识别任何癌症治疗的潜在反应者是一项挑战,直到现在,我们还不知道将新生霉素给予谁,”他补充道。

 

他们的努力从第一次尝试将药物重新用于癌症患者中得到了很大的推动。 “当我们读到这项研究时,我们认为我们可能会有所作为,并继续推进我们自己对新生霉素的研究,”D'Andrea 博士说。

 

研究人员对试验中患有晚期乳腺癌的女性最感兴趣,她在用完其他治疗方案后对该药物有反应。当时,在转移性疾病中存活 2 年是例外。

 

1991 年新生霉素临床试验的负责人约瑟夫·保罗·埃德 (Joseph Paul Eder) 医学博士说:“虽然无法确定地知道,但我们怀疑这名患者可能患有BRCA突变。” “她有BRCA突变的正确家族史和家庭背景。” 

 

当时,BRCA基因尚未被发现,但这位女士的异常反应表明该药物可能有助于治疗某些癌症。

 

现在在耶鲁大学癌症中心,Eder 博士认为 D'Andrea 博士和其他人确定了新生霉素的靶点并证明了该药物作为癌症治疗的潜力。但他指出,他的患者 30 年前异常反应的“偶然发现”可能在当前的研究中发挥了很小的作用。

 

“我们一直希望没有一个患者愿意参加临床试验是徒劳的,”埃德尔博士说。 “在这里,我们有一个例子,说明自愿参加临床试验并死于癌症的人如何在几十年后让我们更接近帮助其他人患上这种可怕的疾病。” 

 

1991 年研究的另一位作者、哈佛医学院医学博士 Lowell E. Schnipper 表示同意。

 

“令人惊讶的是,当你种下种子时,它可能会在 30 年后发芽,并以你不知道的形式出现,”施尼珀博士说。 “这就是科学的运作方式。”

 

“各种各样的胜利”

30 年后,Paul Eder 博士生动地记得这位晚期乳腺癌患者对新生霉素有反应并存活了 2 年。她已经 30 多岁了,她的乳腺癌复发了多次,包括在之前接受化疗的治疗期间。

 

Eder 博士指出,这名妇女是德系犹太人后裔,因此患遗传性乳腺癌或卵巢癌的风险增加。这名妇女的姐姐和母亲都在 50 岁之前死于乳腺癌。

 

Eder 博士说,根据她的家族史和临床疾病,该女性可能患有BRCA基因突变。他指出,如果情况确实如此,那么BRCA突变可能导致了女性对新生霉素的反应。

 

当这名妇女参加试验时,她告诉埃德尔医生她有一个 2 岁的女儿。 “这位女士听说或读到,从 4 岁开始,孩子们就会记住父母,她问我是否可以给她两年时间,”埃德尔博士说。 “在陌生的癌症世界中,我们找到了某种胜利。”

 

 

TAGS标签: 抗生素
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