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肿瘤抑制因子的发现提示了新的癌症治疗策略

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-09 18:11:20
所有癌症的核心都是一个基本问题:一个细胞——最终是无数细胞——不会停止分裂。这种失控的生长是形成肿瘤的原因,驱动这种生长的异常细胞过程可以帮助肿瘤抵抗旨在杀死它们的癌症治疗。

肿瘤抑制因子的发现提示了新的癌症治疗策略

所有癌症的核心都是一个基本问题:一个细胞——最终是无数细胞——不会停止分裂。这种失控的生长是形成肿瘤的原因,驱动这种生长的异常细胞过程可以帮助肿瘤抵抗旨在杀死它们的癌症治疗。

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(细胞经历细胞周期的各个阶段以生长和分裂。特定的蛋白质可防止该循环失控。新研究表明,AMBRA1 蛋白的缺失会导致细胞生长失控。)

尽管对细胞分裂的机制进行了 6 年多的研究,但该过程的一些细节仍然是个谜。科学家们希望更好地了解这些机制,希望以此为目标,并有可能阻止某些肿瘤不受控制的生长。

 

来自美国和欧洲的三个科学家合作团队的新研究似乎发现了其中一种机制,揭示了一种以前未知的分裂细胞检查:一种称为 AMBRA1 的蛋白质。研究人员表明,通过限制肿瘤生长,AMBRA1在健康细胞中充当重要的肿瘤抑制因子——这些类型的分子通常被称为。

 

新工作表明,当不需要细胞分裂时,AMBRA1 标记参与帮助细胞分裂的其他蛋白质(称为细胞周期蛋白)进行破坏。当产生 AMBRA1 的基因受损并且蛋白质缺失或不能正常工作时,细胞周期就会失去其中一个主要刹车,可能让细胞分裂失控。

 

研究人员发现,AMBRA1 蛋白的缺失会导致小鼠肿瘤的形成,并且与某些人类肿瘤的不良后果有关。他们还报告说,缺乏 AMBRA1 可能会使一些肿瘤对称为 CDK4/6 抑制剂的药物产生耐药性,这是一种很有前途的新型癌症治疗方法。

 

这项新研究可能指出了阻止由 AMBRA1 缺失引起的失控细胞分裂和使癌细胞重新对 CDK4/6 抑制剂敏感的潜在策略。所有三项研究的结果均于 4 月 14 日发表在《自然》杂志上。

 

“这些发现最终可能会导致新的治疗方法,”包括那些旨在对抗 CDK4/6 抑制抗性的治疗方法,NCI癌症生物学部的Stefan Maas 博士说,他没有参与这些研究。

揭秘 AMBRA1

管每项研究背后的各自研究团队分别开始了 AMBRA1 的工作,但很快就变成了合作努力。

 

纽约大学朗格健康中心的医学博士 Michele Pagano 和他实验室的学生 Daniele Simoneschi 博士正在努力将他们的研究结果写下来,以提交给期刊。然后,在一次会议上,他们遇到了斯坦福医学 Julien Sage 博士实验室的博士生 Andrea Chaikovsky 提出的类似研究。帕加诺博士说,这两个小组同意随着研究的进展保持联系并分享信息。

 

当 Pagano 博士的团队需要一个小鼠模型来研究AMBRA1基因改变的影响时,他们联系了位于丹麦哥本哈根的丹麦癌症协会研究中心的研究人员,他们开发了这种模型。当该小组听到纽约大学和斯坦福大学团队在各自的研究中最初发现的东西时,他们加入了这项工作,扩大了他们的工作,以研究某些药物对缺少 AMBRA1 蛋白的癌细胞的影响。

 

“看到我们如何能够以非常协作和合作的精神走到一起,同时保持所有研究的独立性,这非常有趣。这三篇论文在我们处理该项目的方式上非常不同,”Sage 博士说。

 

由 NCI 部分资助的两个美国团队都在寻找调节 D 型细胞周期蛋白的分子。当 D 型细胞周期蛋白在细胞中积聚时,它们会结合并激活 CDK4 和 CDK6 蛋白,刺激一系列复杂的相互作用,最终推动细胞分裂。在这一点上,D 型细胞周期蛋白的水平下降,只有在细胞收到分裂信号时才会再次上升。

 

当 Pagano 博士和他的团队筛选细胞中调节 D 型细胞周期蛋白水平的蛋白质时,他们用所使用的每种方法都鉴定了 AMBRA1。接下来,他们阻断了细胞中 AMBRA1 的活性,并发现这会导致 D 型细胞周期蛋白在不应该的情况下在细胞中积聚。进一步的实验表明,AMBRA1 的作用是标记不需要的细胞周期蛋白进行破坏,从而防止细胞分裂。

 

AMBRA1 有助于控制细胞周期蛋白并因此控制细胞分裂的发现提出了 AMBRA1 是否与癌症有关的问题。研究人员使用癌症基因组图谱 (TCGA)收集的数据发现,低水平的 AMBRA1 是多种癌症类型患者预后不良的标志。当他们将缺乏 AMBRA1 的人类淋巴瘤细胞植入小鼠体内时,由此产生的肿瘤比来自具有完整 AMBRA1 的细胞的肿瘤生长得更大、更快。

 

在最后一组实验中,该团队发现 AMBRA1 的缺失改变了癌细胞对食品和药物管理局 (FDA) 批准的名为palbociclib (Ibrance) 的CDK4/6 抑制剂的反应。结果证明,除了 CDK4/6 之外,AMBRA1 的缺失触发了 D 型细胞周期蛋白结合并激活了另一种称为 CDK2 的细胞周期蛋白。通过与 CDK2 结合,细胞周期蛋白可以绕过 CDK4/6 抑制剂的作用并继续推动肿瘤生长。

一个问题和一个机会

来自 Sage 博士团队的第二项研究发现了类似的结果。在将 AMBRA1 确定为细胞中 D-cyclin 水平的调节剂并发现它的缺失削弱了 CDK4/6 抑制剂的有效性后,该团队继续研究其在肺癌中的重要性。

 

该团队产生了缺乏特定肿瘤抑制因子的人类肺癌细胞,然后将这些细胞植入小鼠体内。缺少 AMBRA1 的细胞比缺少其他测试的肿瘤抑制蛋白的细胞生长得更快,包括一种称为 RB 的细胞,它是细胞周期途径中常见的突变肿瘤抑制蛋白。

 

在 TCGA 数据库中,肿瘤缺乏 AMBRA1 的肺癌患者的寿命没有保留 AMBRA1 的肿瘤患者长。然而,AMBRA1 缺失的负面影响仅限于肺癌患者,他们的基因KRAS也有突变。

 

需要进一步的工作来了解这些与 AMBRA1 相互作用的复杂性,但“癌细胞中 [可能] 不同的接线使肿瘤抑制因子在一种癌症中比另一种癌症中更加突出,”Sage 博士解释说。

第三项研究来自丹麦团队及其在意大利的合作者,重点关注细胞中 AMBRA1 缺失的后果。他们发现 AMBRA1 的缺失会导致一种称为复制应激的现象,这种现象会改变细胞分裂时发生的 DNA 复制过程。

 

但他们的研究结果表明,由 AMBRA1 丢失引起的复制压力也提供了机会。在没有 AMBRA1 的细胞中进行的其他实验中,当该团队阻断了一种名为 CHK1 的蛋白质时,该蛋白质有助于在存在复制压力的情况下抑制细胞分裂,细胞无法停止分裂并死亡。

 

研究作者写道,研究结果表明,AMBRA1 的缺失可能不是灾难,而是“一种可能在癌症治疗中被利用的弱点”。

针对 AMBRA1 的缺席

“总的来说,这些研究表明 AMBRA1 通常会抑制细胞增殖,主要是通过阻止 D-细胞周期蛋白达到高水平,”丹娜法伯癌症研究所的医学博士 Charupong Saengboonmee 和医学博士 Piotr Sicinski 写道,在随附的社论中。

 

“总的来说,它们提供了特别可靠的结果,因为三个不同的研究小组使用各种方法为核心发现提供了强有力的验证,”马斯博士说。 “AMBRA1 被确定为在人类癌症中发生突变的肿瘤抑制因子。”

 

Sage 博士解释说,需要在未来的研究中梳理这些研究的临床意义。 “AMBRA1 可能被用作生物标志物,以确定患者是否会对 CDK4/6 抑制剂产生反应;这绝对值得一看,”Sage 博士说。

 

FDA 已经批准了三种 CDK4/6 抑制剂,它们在转移性乳腺癌患者中的用途略有不同。它们还在许多其他癌症类型的临床试验中接受测试。拥有预测反应的生物标志物可能会使一些患者免于不必要的成本和 CDK4/6 抑制剂的副作用,以防它们不太可能有效。

 

未来的工作还需要测试逆转由 AMBRA1 缺失驱动的 CDK4/6 抑制剂耐药性的策略。 “一个特别令人兴奋的可能性……是 CHK1 抑制剂可用于治疗 AMBRA1 水平低的 CDK4/6 抑制剂抗性肿瘤,”博士写道。 Saengboonmee 和 Sicinski。

 

“针对缺乏 AMBRA1 的肿瘤的另一种可能方法可能是关闭 CDK2,这种分子有助于保护细胞周期蛋白免受 AMBRA1 水平低的肿瘤中的 CDK4/6 抑制,”Pagano 博士说。 “专门针对这种分子的药物目前正在由制药公司开发。”

 

Sage 博士说,可能还有其他方法可以利用 AMBRA1 作为肿瘤抑制因子的作用。 “在基础科学中,你经常会发现一些东西,但治疗意义并不明显。但也许 1、2、5 或 10 年后——然后你就会意识到为什么它很重要。”

 

TAGS标签: 癌症
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