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拓扑替康-Berzosertib 组合显示出对小细胞肺癌的希望

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-10 18:43:49
拓扑替康-Berzosertib 组合显示出对小细胞肺癌的希望

拓扑替康-Berzosertib 组合显示出对小细胞肺癌的希望

研究人员已经确定了两种药物的组合,可以缩小一些小细胞肺癌 (SCLC) 患者的肿瘤,这是最具侵袭性的肺癌形式。

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(一项小型临床试验测试了拓扑替康与药物 berzosertib 的组合,后者可抑制一种有助于修复癌细胞中受损 DNA 的蛋白质。)

许多小细胞肺癌患者对化疗和/或免疫疗法的初始治疗有反应。但是癌症通常会复发并且对额外的化疗没有反应。在这一点上,这种疾病通常会在几周内致命。

 

新的联合疗法包括化疗药物拓扑替康 (Hycamtin)和研究药物berzosertib,后者被 FDA 批准用于一些 SCLC 患者,后者抑制一种有助于修复受损 DNA 的蛋白质。

 

根据 4 月 12 日发表在Cancer Cell上的结果,在 NCI 支持的一项临床试验中,联合疗法使 25 名(36%)SCLC 患者中的 9 名患者的肿瘤缩小,这些患者在早期治疗后癌症复发。

 

此外,6 名对初始化疗耐药的肿瘤患者中有 4 名 (67%) 对联合治疗有反应,这些反应平均持续 6 个月以上。

 

“我们对癌症对化疗产生耐药性的患者的反应感到非常惊讶,”NCI癌症研究中心的首席研究员 Anish Thomas 医学博士说。 “得知这些患者可以继续接受联合治疗数月是这项研究最令人兴奋的发现。” 

 

根据“概念验证”临床试验的结果,启动了两项新研究。

 

NCI 正在进行一项 2 期随机试验,将在复发的SCLC 患者中比较联合疗法与单独使用拓扑替康。该试验包括一组单独的小细胞癌患者,这些患者发生在肺以外的器官,如膀胱和子宫颈。

 

此外,生产 berzosertib 的 EMD Serono 正在赞助一项针对对化疗耐药的 SCLC 患者进行联合治疗的研究。

 

寻找 SCLC 的联合疗法

当前研究的一个目标是确定包含拓扑替康但比单独使用拓扑替康更有效的药物组合。

 

“在这种疾病中,联合疗法比单一药物更有效,”托马斯博士说。 “我们想以现有的标准治疗为基础,因此我们着手寻找一种可以与拓扑替康联合使用的药物。” 

 

拓扑替康等化疗药物会破坏分裂细胞的DNA,导致快速生长的癌细胞死亡,肿瘤缩小。研究小组写道,但在一些患者中,化疗停止工作,这可能是因为肿瘤细胞能够有效修复 DNA 损伤。

 

“大多数小细胞肺癌患者对化疗和免疫检查点抑制剂的组合有非常好的初始反应,”托马斯博士说。 “但不幸的是,这种反应是非常短暂的,在大多数患者中,癌症会在 3 或 4 个月后复发。” 

 

当癌症复发时,它往往会对额外的治疗产生抵抗力。 “我们认为肿瘤可能具有修复 DNA 的内在能力,这可以解释肿瘤的快速复发,”托马斯博士说。

 

为了找到一种可以阻断肿瘤细胞与拓扑替康联合使用时修复受损 DNA 能力的治疗方法,研究人员与美国国立卫生研究院下属的国家转化科学促进中心 (NCATS) 的同事合作。

 

NCATS 拥有一种称为矩阵组合筛选的机器人筛选技术,可以快速评估许多药物和药物组合对实验室中生长的癌细胞的影响。 NCATS 临床前创新部门的另一位研究人员 Craig Thomas 博士在一份新闻稿中指出,这些筛选的结果可以帮助研究人员优先考虑确定潜在联合疗法的工作。

  

对于当前的研究,研究人员筛选了数千种可能性。最有希望的结果之一是拓扑替康和研究药物 berzosertib 的组合,后者阻断了一种称为 ATR 的蛋白质,该蛋白质在 DNA 修复中起重要作用。

 

研究调查员 Michele Ceribelli 博士指出,阻断 ATR 蛋白意味着癌细胞无法有效修复化疗引起的 DNA 损伤,他也是 NCATS 临床前创新部门的成员。 Ceribelli 博士补充说,这可能会使化疗更有效。

 

在小细胞肺癌患者中测试组合

在涉及 25 名 SCLC 患者的临床试验中,研究人员观察了肿瘤对初始化疗有反应的患者以及肿瘤没有反应的患者对药物组合的反应。

 

6 名(33%)对初始化疗耐药的癌症患者中有两名(33%)在开始治疗后继续接受联合治疗,癌症没有进展超过一年——一个持续了 13 个月,另一个持续了 24 个月。

 

Thomas 博士说,化疗耐药的 SCLC 患者的这种持久反应值得注意,因为这些肿瘤很少对单独使用拓扑替康治疗产生反应。

 

该位总生存-The时间,直到死亡为8.5个月,研究人员报告,指出超过三分之一的患者在研究更多的有经历了多次前期治疗。

 

联合治疗最常见的副作用包括贫血、淋巴细胞(一种白细胞)数量低于正常水平,以及血液中的血小板数量低于正常水平。

 

这两种药物都是静脉注射的。 “两种药物的给药顺序很重要,”Anish Thomas 博士说。 “在实验室中,我们发现最有效的策略是将两种药物一起给药,并且在临床试验中使用相同的给药策略。”

   

研究小组写道,结果需要在正在进行的更大的临床试验中得到证实。

 

扩大试验以包括其他小细胞癌症

在试验期间,研究人员扩大了研究范围,将 10 名患有小细胞癌的患者纳入了肺外,并在初始治疗后恶化。其中一些患者也对联合治疗有反应。

 

“这些肿瘤类似于肺的小细胞癌,而且它们具有同样的侵袭性,”Anish Thomas 博士说。

 

为了更好地理解为什么肺癌或其他器官的小细胞癌患者对联合治疗有反应或没有反应,研究人员分析了治疗前收集的肿瘤样本中某些基因的表达。

 

“我们能够确定一组对联合治疗更有可能产生反应的肿瘤患者,”托马斯博士说。 “这些肿瘤的特征是某些基因的表达,包括与细胞快速生长和修复受损 DNA 相关的基因。” 

 

大多数 SCLC 被视为同一种疾病,但新研究表明,该疾病可能包括各种分子亚型。 Thomas 博士说,这些发现“是朝着能够预测哪些 SCLC 患者最有可能从某些治疗中受益的一步。”

 

TAGS标签: 肺癌 , 小细胞肺癌
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