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研究人员创建修饰抗体以靶向癌症中的 RAS 和 p53

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-11 17:29:35
研究人员提出了一种巧妙的方法来针对两种最臭名昭著的癌症相关蛋白质 RAS 和 p53。在一系列研究中,科学家们设计了合成抗体,在小鼠体内缩小含有这些突变蛋白的肿瘤。

研究人员创建修饰抗体以靶向癌症中的 RAS 和 p53

研究人员提出了一种巧妙的方法来针对两种最臭名昭著的癌症相关蛋白质 RAS 和 p53。在一系列研究中,科学家们设计了合成抗体,在小鼠体内缩小含有这些突变蛋白的肿瘤。

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(霍普金斯大学团队设计的抗体(黄色和粉红色丝带)就像一座桥梁,一端抓住免疫细胞(紫色和蓝色),另一端抓住癌细胞(绿色和粉红色))

该团队由约翰霍普金斯大学医学院的研究人员领导,也使用类似的方法设计了针对血癌细胞蛋白质的抗体。

 

新设计的抗体就像一座桥梁,一端抓住免疫细胞,另一头抓住癌细胞。通过将它们拉近,抗体帮助免疫细胞发现并杀死癌细胞。三项描述该方法的研究于 3 月 1 日发表在不同的期刊上。

 

促进肿瘤生长的TP53和RAS基因突变在癌症中很常见,分别在大约 50% 和 30% 的肿瘤中发现。但是这些突变基因产生的蛋白质很难用通常的抗癌药物方法来解决,因此研究人员一直在探索不那么传统的途径。尽管科学家们最近在对抗 KRAS 的一种突变形式方面取得了进展,但他们在靶向突变 p53 方面却没有任何运气。

 

研究负责人、霍普金斯大学的 Shibin Zhou 博士说,RAS 和 p53“是高价值靶点”。 “多年来,人们一直在追求这些目标。” 

 

靶向 p53 的突变形式尤其具有挑战性,因为它们通常是无活性的蛋白质,并且大多数抗癌药物通过关闭过度活跃的蛋白质来发挥作用。像TP53这样控制细胞生长并在突变时变得不活跃的基因被称为肿瘤抑制基因。

 

霍普金斯大学的研究人员 Sandra Gabelli 博士说:“我们能够靶向肿瘤抑制因子是一件大事,因为恢复无活性蛋白质的活性非常困难。”

 

新设计的抗体不是阻断或恢复突变蛋白的活性,而是使用突变蛋白的片段作为靶心,使免疫细胞更容易发现和攻击癌细胞。

 

研究作者写道:“这种方法可以应用于传统方法难以靶向的其他常见[癌症相关]突变,从而实现更具体的抗癌治疗。” 

 

寻找稀疏的新抗原

实验室制造的抗体是许多不同癌症治疗的基础。他们可以区分非常相似的蛋白质,而且与基于细胞的免疫疗法相比,它们的制造更容易且成本更低。

 

然而,不利的一面是抗体通常太大而无法进入细胞,而且大多数蛋白质——包括许多促进癌症生长的蛋白质——都位于细胞内。但有一个漏洞:健康细胞和癌细胞都在其表面显示内部蛋白质片段,由一种称为HLA的容器支撑。

 

癌细胞表面也显示出突变蛋白质的片段,称为新抗原。因为在健康细胞上没有发现这些相同的蛋白质片段,所以靶向新抗原的药物可能不太可能伤害健康细胞。

 

但是,用抗体靶向新抗原是具有挑战性的,因为它们往往是稀缺的:霍普金斯大学的研究小组发现,来自癌细胞表面突变蛋白的新抗原不到 10 种。他们指出,大多数基于抗体的疗法需要数百或数千个目标来发现和杀死癌细胞。

 

Gabelli 博士说,到目前为止,这是开发针对癌症的新抗原导向抗体治疗的主要限制。该团队设计的抗体似乎能够搜索并链接到这些稀疏的目标。

 

霍普金斯大学医学肿瘤学研究员苏曼保罗 (Suman Paul) 博士说,这些研究“证明了……我们可以针对癌细胞表面的低密度抗原,而不是杀死健康细胞。” 

 

追求 p53 和 RAS

人体制造的抗体是 Y 形蛋白质,具有与同一目标结合的两个“臂”。但是研究人员已经获得了创造性的、工程化的“双特异性”抗体,它们的每只手臂都与不同的目标结合。

 

双特异性抗体有不同的配置。霍普金斯大学的团队测试了六种不同的类型,发现“单链双抗体”格式始终效果最佳。结构生物学家 Gabelli 博士解释说,单链双抗体看起来像是两种不同抗体端对端融合在一起的尖端。

 

她补充说,“它是一种比 [常规] 抗体更小、更紧凑、更球状的蛋白质”。

 

该团队创造了单链双抗体,其一端抓住最常见的TP53和RAS突变的蛋白质片段,另一端抓住免疫细胞。在实验室实验中,p53 和 RAS 特异性双抗体与各自的新抗原靶标相连,但不与正常 p53 和 RAS 蛋白或其他密切相关蛋白的片段相连。

 

研究人员指出,与预期目标以外的东西结合的药物会导致严重的副作用。

 

在实验室培养皿中,单链双抗体指导免疫细胞杀死几种不同类型的携带TP53或RAS突变的癌细胞,包括卵巢癌胰腺癌和白血病。

 

在小鼠中,与不与 p53 片段结合的“空白”双抗体相比,用p53 特异性双抗体治疗缩小了TP53 突变肿瘤。在患有RAS突变肿瘤的小鼠中,用RAS 特异性双抗体治疗适度减缓了肿瘤的生长。

 

血癌双抗体

当称为B 细胞或T 细胞的免疫细胞发生癌变时,一些血癌就开始了。

 

保罗博士说,基于抗体的疗法已经彻底改变了 B 细胞癌症的治疗方式。例如,双特异性抗体blinatumomab (Blincyto)是治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的有效方法。像 blinatumomab 这样的免疫疗法与所有 B 细胞表达的蛋白质结合,可以杀死癌细胞和健康 B 细胞。幸运的是,患者可以承受失去健康的 B 细胞。

 

保罗博士解释说,另一方面,同时攻击健康和癌性 T 细胞的药物会严重损害人的免疫系统。因此,针对 T 细胞癌症(例如T 细胞急性淋巴细胞白血病或T 细胞淋巴瘤)的抗体疗法很少,因为要找到存在于癌性 T 细胞而非健康 T 细胞上的分子一直是一项挑战。

 

考虑到这一点,霍普金斯大学的团队将注意力集中在T 细胞受体(TCR) 上。每个正常或癌变的 T 细胞表达 30 个 TCR 可变区基因家族中的一个。这些基因或多或少由健康的 T 细胞随机表达。但是对于患有 T 细胞癌的个体,他们所有的癌性 T 细胞都表达相同的 TCR 可变基因,这意味着它们都具有相同的 TCR。

 

因此,作为概念证明,研究人员创建了针对两个 TCR 可变基因的单链双抗体。实验室测试表明,双抗体促使健康 T 细胞特异性杀死具有匹配 TCR 可变基因的癌性 T 细胞。

 

在植入白血病 T 细胞和健康人类 T 细胞的小鼠中,用两种双抗体中的任何一种进行治疗都显着降低了小鼠的癌症数量。此外,用白血病特异性双抗体治疗的小鼠比用靶向无关癌症的双抗体治疗的小鼠寿命更长。重要的是,这种治疗保留了足够的健康 T 细胞,以保持免疫系统的功能正常。

 

作为癌症治疗的潜力

新设计的双抗体尚未准备好在人体研究中进行测试。但研究团队对他们的潜力充满希望。

 

在对这三项研究的评论中,德克萨斯大学阿灵顿分校的 Jon Weidanz 博士指出了使用这些双抗体作为癌症治疗的几个考虑因素。

 

一个是基于双抗体的治疗可能是现成的免疫疗法,这将是一个主要优势。此类治疗可以批量生产并作为现成的治疗进行储存,而CAR T 细胞治疗必须为每位患者量身定制。

 

但研究小组指出,双抗体仍然需要稍微调整,因为患者需要具有匹配的突变和 HLA 类型,或匹配的 TCR 可变基因,用于特定的双抗体。不同的人可能有不同形式的 HLA,尽管有些形式比其他形式更常见。

 

霍普金斯大学的团队希望为十种最常见的突变癌症蛋白和 HLA 创造双抗体。 “这将适用于全球每年约 100 万名患者。” Gabelli 博士指出。

 

魏丹兹博士写道,如何将这种双抗体给予患者是另一个考虑因素。保罗博士解释说,双特异性抗体很小,因此它们会在几分钟到几小时内从血液中滤出。为了治疗老鼠,研究人员使用了一个持续释放双抗体的小泵。

 

Blinatumomab 是治疗 B 细胞白血病的双特异性抗体,以同样的方式提供给患者。它“在临床上取得了显着的成功。这让我们对我们的分子也能很好地转化为临床充满希望,”保罗博士说。

 

保罗博士说,接受生物标志物检测的患者经常发现他们的癌症中有TP53突变,并询问可能的靶向药物。 “通过这些技术,我们或许能够进行干预并提供有用的治疗方法,而不仅仅是盯着 [测试] 报告,”他说。

 

TP53被认定为一种肿瘤抑制基因的伯特沃格尔斯坦,医学博士,研究,和其他人的资深作者于1989年。有办法最终靶向这种蛋白质“对他来说是一个毕生的梦想,”周博士说。

 

周博士补充说,“这是癌症遗传学、免疫学、结构生物学和医学肿瘤学专家之间真正的跨学科努力”。

 

TAGS标签: 癌症
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