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研究发现 PDX 小鼠模型是人类肿瘤的可靠替代品

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-12 10:26:42
小鼠模型是癌症研究中最有价值的工具之一。研究人员将它们用于多种类型的研究,从确定可能的新癌症治疗到寻找有关癌症生物学的新线索。

研究发现 PDX 小鼠模型是人类肿瘤的可靠替代品

小鼠模型是癌症研究中最有价值的工具之一。研究人员将它们用于多种类型的研究,从确定可能的新癌症治疗到寻找有关癌症生物学的新线索。

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但老鼠不是人。因此,开发能够提供有意义的研究结果的小鼠模型——即通过确保它们尽可能地复制人类癌症的行为——一直是研究界的重中之重。现在,来自一个国际研究小组的一项大型研究提供了一些强有力的保证,即一种越来越依赖的小鼠模型,即 PDX 小鼠,正是这样做的。 

PDX 是患者衍生异种移植物的简写,这意味着这些模型最初是通过将人类肿瘤的片段植入小鼠体内来创建的。而这项新研究表明,这些 PDX 小鼠的最终种群在很大程度上保留了最初产生它们的人类肿瘤的遗传学。研究人员 1 月 7 日在Nature Genetics 上报告说,还有证据表明,小鼠肿瘤中与癌症相关的基因几乎没有发生实质性变化。

该研究的首席研究员之一、杰克逊基因组实验室的 Jeffrey Chuang 博士说,这些研究结果是迄今为止完成的同类研究中最全面的,应该让研究人员对使用 PDX 模型的研究的有效性充满信心。药物。

庄博士解释说,这非常重要,因为这些研究的结果越来越多地被用于决定是否将实验性治疗推向人体临床试验。“进入临床试验阶段是一项巨大的投资,所以你需要尽可能最好的数据”来做出这些决定,他说。 

Beth Israel Deaconess 医学中心和哈佛医学院的 Senthil Muthuswamy 博士解释说,毫不奇怪,这项研究确实表明人类肿瘤与 PDX 小鼠中存在的那些肿瘤版本之间存在一些差异。癌症的研究模型,但没有参与这项研究。

但这并不奇怪,Muthuswamy 博士继续说道。“没有一个模型是完美的。仅仅因为模型不是人类肿瘤的完美反映,这并不意味着它没有用,”他继续说道。“之前的研究表明 PDX 模型具有非常好的实用性,而这项研究非常有力地传达了这一信息。”

“生物系统”中的癌症研究

庄博士解释说,动物模型对一些癌症研究人员来说是必不可少的,因为它们使他们能够以比其他模型(例如实验室培养皿中的癌细胞)更具生物学相关性的方式研究肿瘤。

他说,动物模型中的肿瘤“在生长的组织中”。“它与[人类]肿瘤具有相同的特征。肿瘤内部和周围有血管,与肿瘤周围的细胞和组织有相互作用。

由于生物学和经济方面的多种原因,小鼠是最常用的动物模型。有几种鼠标模型。最常用的是通过向小鼠注射在实验室培养皿中生长和维持的癌细胞(称为细胞系)而产生的那些。这是因为这些细胞可靠且快速地长成肿瘤,提供了一种相对便宜且简单的方法来快速生产大量小鼠进行研究。 

NCI 癌症治疗和诊断部癌症治疗评估项目的 Jeffrey Moscow 医学博士解释说,尽管它们是一个重要的工具,但这些模型也有重要的局限性。

例如,因为癌细胞系是在人工条件下储存和生长的,它们往往会随着时间的推移发生许多基因组变化,莫斯科博士说,这意味着它们不一定能提供“患者肿瘤的真实代表”。

制作更好的鼠标模型

开发 PDX 模型是为了帮助解决其他可用模型的缺点。用于 PDX 模型的小鼠缺乏免疫系统,可保护植入的肿瘤片段免受动物免疫细胞的攻击和破坏。

一旦原始的人类肿瘤片段被植入或移植到小鼠体内并长成完整的肿瘤,那么原始动物就会被放大。这是通过取出肿瘤碎片并植入更多小鼠体内来完成的——这一过程被称为传代。

PDX工艺

PDX 小鼠癌症模型用于不同类型的研究,包括有助于确定是否应在人体临床试验中测试实验疗法的研究。

 

一旦这些小鼠的肿瘤碎片长成完整的肿瘤,就会进行进一步的传代,直到有足够的小鼠可以进行给定的研究。与使用细胞系生成的模型相比,创建 PDX 模型可能是一个耗时的过程。 

“完全建立一个模型可能需要 6 个月到一年的时间,”庄博士说。

莫斯科博士解释说,尽管涉及更多的时间和成本,但 PDX 模型已成为研究的主力,特别是对于涉及实验性药物或药物组合的研究。他说,在 NCI,PDX 模型研究的结果“是我们用来优先考虑哪些 [药物] 将进入临床试验的主要标准之一。” 

解决有关 PDX 模型的大问题

最近,人们对日益依赖 PDX 模型是否明智提出了质疑。 

一个主要的问题是,当人类肿瘤的原始部分经过多轮传代时,它们在一只接一只小鼠中生长时施加的进化压力是否可能导致肿瘤发生基因组变化,包括与在小鼠体内发生的变化不同的变化。人类。如果与原始肿瘤有足够的差异,在这些小鼠中进行的研究可能无法反映在人类身上会发生什么。

哈佛大学和麻省理工学院 (MIT) 研究人员 2017 年的一项研究似乎证实了这些担忧。研究小组发现,PDX 小鼠的肿瘤迅速发生了称为拷贝数改变的遗传变化,其中特定基因的拷贝多于或少于两个。

他们报告说,这些变化发生在几轮传代内,与他们分析的人类肿瘤中看到的基因组变化不同。还有证据表明,小鼠肿瘤中的变化影响了它们对癌症治疗的反应。

但该研究有一些重要的局限性,Moscow 博士说,特别是它使用基于RNA的方法来测量基因表达。他继续说,这种方法可能无法可靠地捕捉 PDX 小鼠中拷贝数改变等变化,因为原始人类肿瘤和 PDX 模型之间的比较可能会因原始肿瘤样本中存在部分正常人体组织而变得混乱。

与此同时,几项较小的研究得出了相反的结论,表明 PDX 小鼠的肿瘤与建立它们的人类肿瘤之间存在很强的相似性。 

需要进行一项研究来解决这些“矛盾的观察”,庄博士和他的同事写道。

对 PDX 小鼠的更全面分析

这项新研究由两个大型财团的研究人员进行,他们专注于推进 PDX 模型的使用和科学: 及其欧洲同行 EuroOPDX。

为了进行这项研究,研究人员分析了来自 500 多个 PDX 模型和 300 多个匹配的人类肿瘤样本的样本。该研究涵盖了来自北美、欧洲和亚洲患者的 16 种癌症类型和肿瘤。

除了使用哈佛/麻省理工学院研究中使用的基于 RNA 的技术评估 PDX 小鼠的拷贝数变化之外,这项新的更大的研究更进一步,采用了几种基于DNA的方法来检测遗传变化,包括全基因组和全外显子组测序。

莫斯科博士说,这种更全面和协作的方法使研究人员“能够通过使用来自许多不同实验室的许多分析技术和 PDX 模型,更准确地评估基因随时间的变化”。 

提供对 PDX 模型的信心

结果是他们没有发现人类肿瘤与 PDX 模型中的肿瘤之间存在广泛的拷贝数改变。即使在“晚期传代”模型中也是如此——也就是说,小鼠多次从原始 PDX 小鼠中移除。

即使研究人员专门研究了三个匹配的样本——来自转移性结直肠癌和乳腺癌患者的肿瘤样本,以及它们各自的早期传代和晚期传代模型——它们在很大程度上彼此相似。

总的来说,庄博士说,这项研究应该让人们相信 PDX 模型中的基因组变化“不是问题”。

Muthuswamy 博士赞扬了这两个小组开展这项研究,强调这将有助于推动癌症模型科学向前发展。 

他的实验室开发了称为类器官的三维模型,该模型还使用直接从患者肿瘤中提取的癌细胞,这些癌细胞在实验室中被诱导长成“微型器官”。与培养皿中的癌细胞不同,这些模型可以复制肿瘤在人体组织中如何发展的某些方面,并保持原始肿瘤的基因组成和组织结构,但与 PDX 小鼠相比,它们的开发速度更快、成本更低。

他相信类器官模型最终可以发展到可以用作优先考虑最有希望的药物以在 PDX 模型中测试的地步。

总的来说,Muthuswamy 博士说他希望更多的研究人员开始使用 PDX 模型。多亏了NCI 的 Patient-Derived Models Repository 这样的程序,“现在 PDX 模型的可用性要好得多,”他说。“这些是我们需要使用的下一阶段癌症模型,因为它们捕获了一定程度的患者与患者之间的差异。它们真的非常重要。”

 

 

TAGS标签: 肿瘤
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