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小鼠研究表明,肥胖可能有助于肿瘤存活和生长

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-13 17:04:20
肥胖会改变身体的许多过程,从糖的使用方式到心脏的功能。根据一项主要在小鼠中进行的新研究,它还可以通过帮助肿瘤存活和生长的方式改变癌细胞与附近免疫细胞之间的关系。

小鼠研究表明,肥胖可能有助于肿瘤存活和生长

肥胖会改变身体的许多过程,从糖的使用方式到心脏的功能。根据一项主要在小鼠中进行的新研究,它还可以通过帮助肿瘤存活和生长的方式改变癌细胞与附近免疫细胞之间的关系。

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(一项新的研究表明,肥胖可能会导致肿瘤周围的 T 细胞(绿色)改变它们产生和使用能量的方式,从而降低它们的功能。)

 

称为T 细胞的免疫细胞帮助身体抵抗感染,在某些情况下可以识别和杀死癌细胞。许多癌症免疫疗法通过提高 T 细胞的效力发挥作用,尤其是一种称为 CD8+ T 细胞的亚型,它是主要的癌细胞——杀死 T 细胞。

 

但肥胖可能会使这些 T 细胞功能减弱。新的研究表明,肥胖小鼠肿瘤内部和周围的细胞的新陈代谢(它们产生和消耗能量的方式)发生了巨大变化。这些改变导致 CD8+ T 细胞在很大程度上被锁定在肿瘤之外——并且在肿瘤内部时无法发挥作用——而肿瘤细胞则茁壮成长。

 

研究人员于 2020 年 12 月 23 日在Cell 上报告说,类似的现象似乎在从严重肥胖的人身上采集的许多肿瘤组织样本中起作用。

 

“癌症免疫疗法确实改变了癌症治疗的面貌,但它只对一部分患者有效。我们需要了解为什么有些人会回应而有些人不回应,”哈佛大学医学博士、博士 Arlene Sharpe 与同样来自哈佛大学的 Marcia Haigis 博士一起领导了这项研究。

 

“患有癌症的个体多种多样,”黑吉斯博士说。 “年龄、体重、代谢状态和健康状况各不相同。这项研究确实是我们了解肥胖如何影响肿瘤微环境中的免疫细胞的第一步。”

 

她补充说,虽然现在了解肿瘤微环境中的代谢变化如何影响癌症治疗还为时过早,但它突出了一个值得进一步研究的现象。

 

代谢性拔河

没有参与这项研究的 NCI癌症生物学部的Kristine Willis 博士解释说,随着 1990 年代发现一种叫做瘦素的激素,科学家们对脂肪细胞在人体中的作用的理解被颠覆了。 . 在那之前,脂肪在很大程度上被认为是被动储存组织,储存多余的营养供身体以后使用。

 

但是发现由脂肪细胞产生的瘦素会积极影响食欲和体重。从那时起,威利斯博士说,“我们发现脂肪会分泌各种化学物质作为信号分子。” 信号分子是细胞中的分子,它们协同工作以控制细胞功能或与体内其他细胞通信。

 

先前的研究表明,肥胖可以直接影响肿瘤细胞,包括一些激素如何与它们交流。但肥胖如何影响肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用是一个相对较新的研究领域。

 

众所周知,快速生长的肿瘤细胞会消耗大量的营养物质,这可能会限制附近其他细胞可用的燃料。 “我们想了解 CD8+ T 细胞和肿瘤细胞之间是否会发生代谢拉锯战,”Sharpe 博士解释说。

 

研究小组开始给老鼠喂食长达 10 周的高脂肪饮食,直到老鼠的体重增加到足以被认为是肥胖的。然后他们将结肠直肠癌细胞植入肥胖小鼠和正常体重小鼠体内。用于实验的细胞通常会在小鼠体内产生肿瘤,这些肿瘤很容易被免疫细胞浸润。

 

肥胖小鼠的肿瘤比正常体重小鼠的肿瘤生长得更快。当研究人员观察肿瘤内部和周围的免疫细胞时,他们发现肥胖小鼠肿瘤中的 T 细胞较少。成功进入肿瘤的 T 细胞显示出它们无法正常运作的迹象。

 

然而,身体其他部位的 T 细胞似乎是正常的。当研究小组用其他癌症类型重复一些实验时,他们发现在某些(但不是全部)癌症模型中,T 细胞功能也出现了类似的丧失。

 

由于肿瘤细胞和免疫细胞在体内——以及在肿瘤本身内——使用许多相同的燃料来源,研究人员分析了肥胖小鼠肿瘤微环境中不同细胞的代谢行为。

 

他们发现肿瘤细胞改变了它们的新陈代谢以吸走它们周围任何多余的脂肪酸。相比之下,免疫细胞没有发生类似的变化,因此它们最终没有完成工作所需的营养。

 

威利斯博士解释说,虽然目前的研究专门研究了新陈代谢,但肥胖除了改变肿瘤细胞利用营养的方式外,还可能产生其他影响。例如,脂肪酸也可以作为信号分子。 “因此,虽然脂肪酸是肿瘤的燃料来源,但与此同时,它们可能[也]告诉邻近的免疫细胞'停止增殖',”她说。

 

关闭肿瘤细胞代谢

研究人员随后想知道:干扰肿瘤细胞消耗脂肪酸的能力能否减缓肿瘤生长?为了验证这个想法,他们设计了肿瘤细胞来过度产生一种叫做 PHD3 的蛋白质,这种蛋白质会减慢细胞摄取脂肪酸的能力。

 

当注射到肥胖小鼠体内时,带有额外 PHD3 的肿瘤细胞发展成的肿瘤消耗的脂肪比由未改变的细胞发展而来的肿瘤消耗的脂肪少。

 

此外,免疫细胞更有可能渗入过度表达PHD3 的肿瘤,并且似乎正常工作。

 

为了了解是否可以在人类肿瘤的微环境中发现类似的 T 细胞代谢变化,研究人员查看了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的结直肠癌患者的数据。他们发现,在严重肥胖患者的肿瘤中,健康 T 细胞的迹象减少了。

 

在研究人员检查的六种癌症类型中的五种中,被认为是“冷”肿瘤的肿瘤——即免疫细胞无法识别的肿瘤(并且可能对免疫疗法没有反应)——更有可能具有较低的表达PHD3。

 

虽然现在知道在癌细胞中调节 PHD3 的疗法是否可以用于治疗还为时过早,“确定影响这种推拉的其他靶点会很有趣,因为理想情况下,你会希望让肿瘤的燃料和[同时] 激活杀死肿瘤细胞的 T 细胞,”Haigis 博士说。

 

触及复杂关系的表面

Willis 博士解释说,许多其他因素可能在 T 细胞和肿瘤细胞之间的相互作用中发挥作用。从人们吃的食物到肠道和身体其他部位的细菌组成或微生物组,一切都可能影响这些相互作用。

 

“在肿瘤微环境中还有许多其他免疫细胞类型”,这项研究没有检查,夏普博士说。

 

此外,肥胖对微环境的影响可能因癌症类型而异,甚至在患有相同类型癌症的人之间也不同,她解释说。例如,一些研究表明,肥胖可能会使某些癌症类型(如肾癌)的免疫疗法效果不佳。但其他研究发现,黑色素瘤患者如果肥胖,对免疫检查点抑制剂的反应可能更多,而不是更少。

 

“这项 [研究] 实际上只是触及了癌症生物学一个非常重要方面的表面,”威利斯博士说。她说,它强调了系统生物学方法对癌症研究的重要性:不仅研究体内的单个元素,还研究所有元素如何相互作用。

 

TAGS标签: 免疫治疗 , 癌症
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