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降胆固醇药物能否改善癌症免疫疗法?

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-13 17:34:08
免疫检查点抑制剂效果很好,甚至可以治愈一些晚期癌症患者。但是对于大多数患者来说,这些免疫疗法只能在短时间内起作用或根本不起作用。现在研究人员有证据表明降胆固醇药物可能提供一种提高这些成功率的方法。

降胆固醇药物能否改善癌症免疫疗法?

免疫检查点抑制剂效果很好,甚至可以治愈一些晚期癌症患者。但是对于大多数患者来说,这些免疫疗法只能在短时间内起作用或根本不起作用。现在研究人员有证据表明降胆固醇药物可能提供一种提高这些成功率的方法。

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杜克大学的一个研究小组发现,在对小鼠的研究中,两种降低胆固醇的药物可以单独减缓肿瘤的生长,并且当与免疫检查点抑制剂结合使用时。两种药物 evolocumab (Repatha) 和 alirocumab (Praluent) 都用于治疗一些高胆固醇患者。

 

“令人兴奋的是,这些药物自 2015 年以来已获得 [FDA] 批准,并已被全球数千名患者使用,”杜克大学医学中心的首席研究员 Chuan-Yuan Li 博士说。 “它们通常很安全,”李博士说。

 

可能还有其他优势,包括患者可以在家中服用药物。 NCI癌症研究中心免疫治疗小组负责人、医学博士、医学博士 James Gulley 指出,这些药物也比大多数癌症治疗方法便宜。

 

Gulley 博士补充说:“它开辟了在癌症患者中进行研究以观察这种组合的可能性”。李博士和他的同事们希望对该药物组合进行临床研究。

 

evolocumab 和 alirocumab 均可阻断 PCSK9 的活性,PCSK9 是一种控制“坏”胆固醇(也称为 LDL 胆固醇)水平的酶。但研究人员发现,这些药物对肿瘤的影响与胆固醇无关。相反,阻断PCSK9做出癌细胞抗癌更加明显的免疫细胞。 NCI 资助的研究结果于 11 月 11 日发表在《自然》杂志上。

 

研究人员仍在探索 PCSK9 在癌症中的作用。李博士说,这种蛋白质在健康细胞中具有多种功能,因此它可能在癌细胞中也有其他作用。

 

“我们认为这个故事还有更多内容,”他补充道。该团队现在正在做实验,看看在缺乏 PCSK9 的癌细胞中发生了哪些其他基因和蛋白质变化。

 

没有 PCSK9,肿瘤生长更慢

李博士的团队偶然发现了PCSK9。他们发现了一项研究,将抗癌免疫细胞的活性与调节胆固醇的酶联系起来。

 

“我们想,也许我们可以研究其他调节胆固醇的酶,”李博士回忆道。大约在同一时间,他了解到出生时没有 PCSK9 的人胆固醇水平非常低,可以预防心脏病。

 

因此,该团队决定研究 PCSK9 是否在癌症中起作用。研究人员发现,在实验室实验中,被设计为缺乏 PCSK9 的癌细胞(通过删除该酶的基因)与含有 PCSK9 的癌细胞的生长速度相同。

 

但是当这些细胞被移植到小鼠体内时,它们的生长速度比使用 PCSK9 的癌细胞慢得多。此外,PCSK9 抑制剂 evolocumab 和 alirocumab 都减缓了小鼠结肠肿瘤的生长。

 

PCSK9 通过控制多少胆固醇受体——一种抓住胆固醇并将其带入内部的爪状蛋白质——位于肝细胞表面来影响血液胆固醇水平。阻断 PCSK9 会导致细胞表面有更多的胆固醇受体,从而减少血液中的胆固醇。

 

该团队怀疑删除或阻断 PCSK9 的癌症减缓作用与胆固醇有关。但是,令他们惊讶的是,情况似乎并非如此。当他们删除皮肤癌细胞中胆固醇受体的基因时,它根本没有减慢它们的生长——这与删除这些细胞中 PCSK9 基因的影响完全不同。

 

改善免疫检查点抑制剂的作用

尽管 PCSK9 以其对胆固醇受体的影响而闻名,但它也控制细胞上其他受体的水平,包括一些参与免疫反应的受体。

 

与此一致的是,李博士的研究小组发现,将 PCSK9 缺失的癌细胞放入小鼠体内会引发一种减缓肿瘤生长的免疫反应。

 

更重要的是,用免疫检查点抑制剂增强免疫系统进一步减缓了 PCSK9 缺失的肿瘤的生长。在一些实验中,免疫检查点抑制剂治疗几乎完全阻止了 PCSK9 缺失的肿瘤的生长。

 

同样,与单独使用任何一种药物相比,evolocumab 或 alirocumab 加上免疫检查点抑制剂的组合更能减缓 PCSK9 肿瘤的生长。用这种组合治疗的小鼠也活得更久。

 

帮助免疫系统发现癌症

接下来,研究人员探索了免疫系统如何与缺乏 PCSK9 的肿瘤相互作用。鉴于该酶在调节细胞表面受体方面的作用,他们将注意力集中在那里。

 

在免疫细胞杀死癌细胞之前,它们首先必须找到它们。他们通过扫描细胞表面的 MHC I 来实现这一点,MHC I 是一种蛋白质,基本上可以显示细胞内发生的事情。对于癌细胞,MHC 蛋白通常表明细胞异常,应该去除。

 

“ T细胞看到肿瘤细胞发生了什么的唯一方法是通过MHC分子。这绝对是至关重要的,”Gulley 博士解释说。

 

研究人员发现,PCSK9 会影响 MHC I 位于癌细胞表面的数量。删除 PCSK9 或用 evolocumab 阻断其活性显着提高了皮肤和乳腺癌细胞表面的 MHC I 量。此外,与 PCSK9 缺失的肿瘤相比,PCSK9 缺失的肿瘤包含更多的杀癌免疫细胞,包括 T 细胞。

 

“如果有更多的 [MHC],T 细胞可以更清楚地询问肿瘤中发生的情况。免疫疗法会更好地发挥作用,因为免疫系统可以更好地发挥作用,”Gulley 博士说。

 

另一方面,研究表明,免疫疗法 对 MHC 基因或其他有助于 T 细胞识别癌细胞的基因突变的肿瘤无效。 Gulley 博士指出,其他科学家正在研究提高肿瘤中 MHC 水平的策略,例如使用辐射或称为细胞因子的免疫信号分子。

 

 

TAGS标签: 药物 , 癌症
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