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放射性药物:放射治疗进入分子时代

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-14 17:53:22
在过去的二十年里,许多类型的癌症的治疗方式发生了翻天覆地的变化。靶向疗法会关闭癌细胞中帮助它们生长、分裂和扩散的特定蛋白质。免疫疗法刺激或抑制身体的免疫系统以帮助对抗癌症。但长期使用的治疗方法——手术、化学疗法和放射疗法——仍然是大多数癌症治疗的支柱。

放射性药物:放射治疗进入分子时代

在过去的二十年里,许多类型的癌症的治疗方式发生了翻天覆地的变化。靶向疗法会关闭癌细胞中帮助它们生长、分裂和扩散的特定蛋白质。免疫疗法刺激或抑制身体的免疫系统以帮助对抗癌症。但长期使用的治疗方法——手术、化学疗法和放射疗法——仍然是大多数癌症治疗的支柱。

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(放射性药物由放射性分子、靶向分子和连接两者的接头组成。)

 

放射疗法在 100 多年前首次用于治疗癌症。大约一半的癌症患者在治疗期间的某个时候仍然会接受它。直到最近,大多数放射治疗仍与 100 年前一样,通过从体外发射辐射束来杀死体内的肿瘤。

虽然有效,但外部辐射也会造成附带损害。 NCI癌症治疗评估计划 (CTEP)的医学博士、医学博士 Charles Kunos 说,即使使用现代放射治疗设备,“你也必须[击中]正常组织才能到达肿瘤。” 放射治疗产生的副作用取决于接受治疗的身体部位,但可能包括味觉丧失、皮肤变化、脱发、腹泻和性问题。

现在,研究人员正在开发一种称为放射性药物的新型药物,它可以直接并专门针对癌细胞进行放射治疗。在过去几年中,测试新型放射性药物的研究和临床试验呈爆炸式增长。

这些研究表明,在细胞水平上靶向放射治疗有可能降低治疗的短期和长期副作用的风险,同时甚至可以杀死全身微小的癌细胞沉积物。

“我认为他们将在未来 10 到 15 年内改变放射肿瘤学,”Kunos 博士说。

建立在天然的亲和力

将辐射直接输送到细胞本身并不是一种新方法。自 1940 年代以来,一种称为放射性碘的疗法已被用于治疗某些类型的甲状腺癌。碘会自然地积聚在甲状腺细胞中。该元素的放射性版本可以在实验室中生产。当摄入(作为药丸或液体)时,它会积聚并杀死甲状腺手术后残留的癌细胞。

类似的天然亲和力后来被用于开发治疗已经扩散到骨骼的癌症的药物,例如二氯化镭 (Xofigo),它于 2013 年被批准用于治疗转移性前列腺癌。当癌细胞在骨骼中生长时,它们会导致它们侵入的骨骼组织分解。然后身体试图通过替换那块骨头来修复这种损伤——这一过程称为骨转换。

Kunos 博士解释说,放射性元素镭“看起来像一个钙分子,所以它会被结合到骨骼转换率最高的身体区域”,例如癌症生长的区域。然后镭能够杀死附近的癌细胞。

这些放射性化合物都在没有任何帮助的情况下进入癌细胞。研究人员想知道是否有可能设计出专门针对其他癌症的新放射性分子。

他们设想了由三个主要组成部分组成的工程放射性药物:放射性分子、靶向分子(特异性识别并锁定癌细胞)和连接两者的链接器。这些化合物可以被注射、输注、吸入或摄入,然后进入血液。

将癌症靶向分子与杀死癌细胞的分子联系起来的想法也不是什么新鲜事。例如,几种称为 抗体-药物偶联物的药物已被批准用于治疗癌症,其中一种与特定癌细胞结合的抗体与一种有毒药物相关联。

但库诺斯博士解释说,创造此类药物的努力取得的成功有限,因为将毒素带到癌细胞附近是不够的。毒素必须被吸入细胞内并在细胞内停留足够长的时间以造成损害。许多癌细胞具有或发展出机制,可以在毒素发生之前简单地将毒素排出体外。

当药物可以进入细胞时,放射性药物也能发挥最佳作用。但这并不是它们有效的必要条件。一旦放射性药物粘附在癌细胞上,放射性化合物就会自然分解。这种衰变会释放能量,破坏附近细胞的 DNA。当细胞的 DNA 受到不可修复的损害时,该细胞就会死亡。癌细胞对辐射诱导的 DNA 损伤特别敏感。

根据使用的放射性化合物的类型,产生的能量可以穿透与放射性药物结合的细胞以及该细胞周围的大约 10 到 30 个细胞。这增加了可以用单个放射性药物分子杀死的癌细胞数量。

到 2010 年代中期,美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了两种放射性药物,它们靶向某些B 细胞上的分子,用于治疗某些患有非霍奇金淋巴瘤(一种血癌)的人。但这些药物从未被广泛采用。很少有治疗淋巴瘤患者的医生接受过使用这些类型的放射性化合物的培训。放射性药物面临来自较新的非放射性药物的竞争。

NCI辐射研究项目的Jacek Capala 博士说,该领域的游戏规则改变者出现在 2018 年,当时 FDA 批准镥Lu 177-dotatate(Lutathera)用于治疗某些影响神经内分泌肿瘤(NETs)的癌性神经内分泌肿瘤(NETs)。消化道。

他说:“这表明实体肿瘤也可以通过这种方式靶向治疗,”从头开始构建放射性药物。在这种情况下,目标是在 NET 细胞表面大量发现的某些激素受体。

肯塔基大学医学博士 Aman Chauhan 解释说,Lutetium Lu 177-dotatate 在减缓 NET 增长方面比之前测试的任何药物都更好,他正在领导该药物的多项新临床试验。 “这是我们领域向前迈出的一大步,”他说。

从成像化合物中调整药物

Capala 博士说,研究人员现在正在设计和测试针对黑色素瘤、肺癌结直肠癌和白血病等多种癌症的放射性药物。 Chauhan 博士补充说,任何在其细胞表面具有可靶向分子且血液供应良好(足以输送药物)的肿瘤都可能用放射性药物治疗。

许多这些新药是用于核成像的现有化合物的重新设计版本。核成像测试,例如正电子发射断层扫描(PET),有时使用弱放射性化合物,这些化合物与结合癌细胞表面特定靶标的分子相连。然后,专门的相机甚至可以揭示癌细胞的微小沉积物,从而帮助测量癌症在全身的扩散情况。

研究人员现在已经重新利用这些靶向分子来携带更有效的放射性化合物或同位素——它们可以杀死癌细胞而不是简单地帮助它们可视化。

前列腺癌一直是这种重新利用的早期试验场。一种叫做 PSMA 的蛋白质大量存在于前列腺细胞上,而且几乎完全存在于前列腺细胞上。通过将与 PSMA 结合的分子与用于 PET 扫描成像的放射性化合物融合,科学家们已经能够观察到前列腺癌的微小沉积物,这些沉积物太小而无法通过常规成像检测到。

目前正在临床试验中测试几种针对 PSMA 的放射性药物治疗。

NCI癌症研究中心的医学博士 Frank Lin 解释说,大多数前列腺癌对辐射非常敏感,通常使用外部辐射来治疗这种疾病,他正在 NIH 临床中心领导一项针对 PSMA 的放射性药物的临床试验.

大多数接受放射治疗作为初始治疗的男性不会出现癌症复发。但如果他们这样做,它有时会扩散到整个身体,在许多器官中会有许多小的癌细胞沉积,他解释说。

“当肿瘤像这样扩散时,你真的不能再做外照射了,因为外照射一次只能集中治疗你身体的一小部分,”林医生说。

他解释说,拥有针对 PSMA 的放射性药物是在这些情况下提供辐射的更好方法,因为它可以直接注入血流并广泛循环,附着在扩散到全身的前列腺癌细胞上。

林博士补充说,拥有使用相同目标的成像和治疗分子的一大优势是,成像可以让医生先睹为快,了解治疗是否可能奏效。

例如,在林博士的试验中,男性必须在治疗前使用该化合物的成像版本进行 PET 扫描。如果成像化合物找到通往癌细胞的途径并在 PET 扫描中被检测到,那么研究人员可以假设相应的放射性药物治疗将达到达目标。

“这种诊断与药物疗法相辅相成的发展使这个领域更加令人兴奋,”Chauhan 博士说。 “这样我们就可以知道我们正在为肿瘤细胞提供治疗。” 

转向联合疗法

虽然放射性药物在早期研究中显示出前景,但与其他类型的抗癌药物一样,它们也不太可能自行消灭肿瘤。

例如,Lutetium Lu 177-dotatate 使治疗后神经内分泌肿瘤缩小的人数增加了一倍多,但这个数字仍然很小:大约 17%,高于没有药物时的 7%,Chauhan 博士解释说。

“还有很大的改进空间,”他说。

将放射性药物与其他疗法结合使用可能是推动这种改善的一种方式。一些研究人员现在正在测试与辐射增敏剂相结合的放射性药物——这些药物使癌细胞更容易受到辐射的影响。例如,Chauhan 博士正在领导一项将 Lu 177-dotatate 与一种称为 triapine 的辐射敏化剂结合使用的临床试验,该剂可阻止细胞在辐射引起的损伤后产生 DNA 修复所需的化合物。

在另一项试验中,林博士正在用一种叫做PARP 抑制剂的药物测试镥镥 177-dotatate 。这些已经被批准用于治疗某些类型的乳腺癌、卵巢癌和其他癌症的药物会阻止 DNA 修复本身的过程。 “所以辐射会导致 DNA 损伤,而 PARP 抑制剂会阻止肿瘤细胞在辐射后修复它们的 DNA,”他解释说。

其他研究人员正在将放射性药物与免疫疗法相结合,以试图提高这些药物的有效性。 “最近的研究表明,放射性药物可以使肿瘤对免疫疗法更敏感,”卡帕拉博士说。

他解释说,许多肿瘤是“冷”肿瘤,因为免疫细胞不能识别它们,或者不能在肿瘤周围的微环境中正常工作,他解释说。

但是当辐射杀死癌细胞时,来自这些细胞的蛋白质和 DNA 会溢出到血液中供免疫细胞观察,这可能使免疫细胞识别并杀死全身的其他癌细胞。 Capala 博士补充说,放射治疗还可能使肿瘤微环境更适合免疫细胞。

总之,这些效应可以将冷肿瘤变成“热”肿瘤:一种具有丰富免疫细胞并且可能对免疫治疗药物有反应的肿瘤。一些研究尝试使用外部辐射来产生这种反应。

“但有数据表明,如果每个肿瘤、每个转移灶都暴露于辐射,[免疫疗法] 效果会更好。因此,放射性药物治疗在这方面具有优势,因为一旦进入体内,它就会到达所有转移灶,”Capala 博士解释说。

Capala 博士补充说,只要仔细的治疗计划可以确保安全的总体辐射剂量,将放射性药物与外部辐射相结合甚至可能是有意义的。 “外部放射治疗非常擅长靶向大肿瘤,然后你可以将它与放射性药物疗法结合起来靶向转移,”他说。

挑战和注意事项

放射性药物领域仍处于起步阶段。这种方法在被更广泛使用之前需要克服的一个挑战是缺乏接受过此类药物治疗的医生。

“美国核医学医生的数量很少,”接受过核医学和医学肿瘤学培训的林博士说。 “而且我认为我们每年只培训 70 或 80 名新人。” 

Capala 博士解释说,到目前为止,这种劳动力短缺使放射性药物无法发挥其作为个性化治疗的真正潜力。这种潜力反映了这样一个事实,即与其他类型的抗癌药物不同,医生可以使用成像来几乎实时地准确测量放射性药物到达肿瘤的程度,并相应地调整剂量。

但他补充说,这种类型的治疗计划需要多学科专业知识,而这些专业知识并不广泛可用,并且使人们将放射性药物更多地用作“放射性化学疗法”,而且是一刀切的剂量。 “这意味着许多患者 [尚未] 获得最佳治疗,”卡帕拉博士说。

Chauhan 博士补充说,还需要进行长期的安全性研究。接受外部放射治疗的人可能会在治疗后数月或数年出现一些副作用,称为晚期效应,例如第二次癌症的发展。尽管迄今为止的研究并未显示放射性药物治疗的晚期效应发生率很高,但“这些是非常新的药剂,我们必须继续保持谨慎并对其进行监测,”他说。

平滑协作

由于这些药物相对较新,即使正在进行试验,“我们也只是触及放射性药物药物开发的皮毛,”Chauhan 博士说。

2019 年,为了进一步推动有前景的新放射性药物的试验,NCI 启动了放射性药物开发计划 (RDI),以加快有前景的新药进入临床试验。

NCI 希望通过 RDI 实现的一件事是使用不同制药公司生产的药物组合进行更多试验,否则可能无法合作,领导该计划的库诺斯博士解释说。库诺斯博士解释说,对知识产权的担忧和缺乏信任可能会在这些项目开始之前就将其阻止。

“除非 NCI 是中间的诚实经纪人,否则这些类型的合作不一定会发生,”他说。他补充说,目前,NCI 支持的早期试验中只有约 2% 是测试放射性药物,但随着 RDI,这一数字在未来几年可能呈指数级增长。

“我们不会淘汰我们在放射治疗中使用的机器或其他技术,”Kunos 博士说,“但鉴于它们的针对性,我们认为放射性药物将改变我们使用辐射的方式。”

 

标签: 治疗

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