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黑色素瘤细胞在淋巴结中途停留后更容易扩散

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-15 17:38:49
黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌,一旦癌症从肿瘤的原始部位扩散到远处的器官和组织,通常就无法治愈。

黑色素瘤细胞在淋巴结中途停留后更容易扩散

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌,一旦癌症从肿瘤的原始部位扩散到远处的器官和组织,通常就无法治愈。

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(黑色素瘤细胞可以从原发肿瘤通过血流和淋巴系统扩散形成新的肿瘤。)

几十年来,医生们都知道黑色素瘤和许多其他类型的癌症往往首先扩散到附近的淋巴结,然后进入血液并传播到身体的远处部位。但这种绕过淋巴结的影响尚不清楚。

研究人员说,现在,一项 NCI 资助的研究可能会提供一些答案,从而提高新治疗方法的可能性,这些方法可以帮助防止黑色素瘤扩散或转移。

这项于 9 月 3 日发表在《自然》杂志上的研究表明,与直接进入血液的细胞相比,黑色素瘤细胞在进入血液之前通过淋巴系统更容易扩散并形成新的肿瘤。

在小鼠研究中,由西南德克萨斯大学儿童医学中心研究所所长 Sean Morrison 博士领导的一个小组发现,通过淋巴系统的黑色素瘤细胞对一种称为铁死亡的细胞死亡形式具有更强的抵抗力.

“这一知识揭示了巨大的治疗潜力,因为正在开发铁死亡的增强剂和抑制剂,”未参与该研究的 NCI 癌症生物学部的 Konstantin Salnikow 博士说。

然而,在黑色素瘤患者中测试此类药物之前,还需要进一步的工作,Salnikow 博士说。

小鼠模型模拟人类黑色素瘤的转移

转移是一个非常低效的过程,因为“绝大多数试图迁移 [到远处] 的癌细胞在有机会形成肿瘤之前就已经死亡,”莫里森博士说。

莫里森博士的团队之前发现,限制血液中循环的黑色素瘤细胞存活的一个因素是细胞经历了高水平的氧化应激。氧化应激——体内自由基和抗氧化剂之间的不平衡——会引起化学反应,从而破坏细胞中的蛋白质、DNA 和脂质(脂肪)并破坏正常的细胞过程。然而,氧化应激如何杀死循环的黑色素瘤细胞尚不清楚。

在他们的研究中,该团队使用了一种小鼠转移模型,该模型是通过将人类黑色素瘤细胞移植到免疫系统较弱的特制小鼠的皮下而产生的。这些小鼠被用来避免移植的人类细胞被视为外来细胞并受到免疫系统的攻击。该团队还使用了通过将小鼠黑色素瘤细胞移植到免疫系统正常的小鼠体内而创建的第二个小鼠模型。

Salnikow 博士解释说,通过比较这两种小鼠模型,研究人员可以控制免疫系统对黑色素瘤扩散的潜在影响。

该研究部分得到了 NCI患者衍生的癌症模型项目的支持,该项目促进了动物模型的开发,这些模型更贴近地反映了人类肿瘤细胞的行为。

比较淋巴和血液中的转移性黑色素瘤细胞

大多数关于人体癌细胞转移的研究都集中在血液中循环的细胞上。莫里森博士说,这是因为收集患者血液样本比收集淋巴样本容易得多,淋巴样本是携带免疫细胞通过淋巴系统血管的透明液体。

莫里森博士的团队发现,注射到小鼠淋巴结中的人类黑色素瘤细胞比注射到血液中的黑色素瘤细胞更有可能形成远处的肿瘤。

为了研究淋巴在转移中的作用,莫里森博士实验室的博士后研究员、首席研究员 Jessalyn Ubellacker 博士想出了如何从小鼠淋巴中收集黑色素瘤细胞。莫里森博士说,这使该团队能够对同一动物通过淋巴和血液扩散的黑色素瘤细胞进行第一次并排比较。

接下来,研究小组发现淋巴中的黑色素瘤细胞比血液中的黑色素瘤细胞经历更少的氧化应激。 “这为为什么来自淋巴结的黑色素瘤细胞能够更好地存活并更好地形成肿瘤提供了一个潜在的解释,”莫里森博士说。

进一步的实验表明,血液中的黑色素瘤细胞容易发生铁死亡——一种细胞死亡形式,当氧化应激损伤的脂质在细胞外膜中积聚时就会发生。相比之下,来自淋巴结的黑色素瘤细胞不受铁死亡的影响。

作为对淋巴保护作用的进一步支持,研究小组发现,当他们从一只小鼠的淋巴结和皮下原发肿瘤中收集黑色素瘤细胞并将其注射到其他小鼠的血液中时,淋巴管细胞能够更好地比原发肿瘤存活并形成转移性肿瘤。

莫里森博士说,对从同一只小鼠的血液和淋巴液中收集的黑色素瘤细胞进行的详细分析表明,淋巴液中的细胞含有更高水平的一种叫做油酸的脂肪酸。研究小组发现,油酸被整合到淋巴中黑色素瘤细胞的外膜中。

用油酸处理实验室中生长的黑色素瘤细胞可保护细胞免受氧化应激和铁死亡。在将细胞注射到小鼠的血流中后,油酸预处理增加了细胞形成肿瘤的能力。

Salnikow 博士解释说,当细胞膜中的脂质被氧化应激破坏时,“细胞膜会渗漏,然后细胞最终会死亡”。但如果这些受损的脂质被油酸取代,细胞就会免受氧化损伤和铁死亡。

换句话说,Morrison 博士总结道:“黑色素瘤细胞会吸收淋巴中的油酸,然后一旦它们进入血液,它们就具有防弹能力,可以在远处存活并生长。”

淋巴结作为癌细胞旅程的中转站

德国埃森大学医院的 Barbara Grüner 博士和 Sarah-Maria Fendt 博士写道,黑色素瘤细胞进入淋巴结“不一定是终点,而是细胞在其他地方旅行的中途停留”。比利时鲁汶癌症生物学中心的 D.,在随附的评论中。

“这些结果提供了了解淋巴保护环境的第一步,”博士说。 Grüner 和 Fendt 写道。 “[the] 发现在多大程度上适用于黑色素瘤以外的肿瘤类型以及人类,仍有待确定。如果结果与人类疾病有关,就必须找到创新的方法,使它们产生治疗影响。”

他说,莫里森博士的团队已经在研究可能使癌细胞更容易受到铁死亡并阻断淋巴保护作用的现有药物。这个想法是看看是否可以在黑色素瘤病程的早期给予这种药物以防止其扩散。

“如果我们能找到一种阻止小鼠疾病进展的疗法,那么我们将进行临床试验,看看它是否对人类有效,”他补充道。

Salnikow 博士说,可能需要多种方法来防止黑色素瘤的扩散,因为不同的生物学因素可能对不同人的转移很重要。

事实上,Morrison 博士团队之前的一项研究表明,来自肿瘤患者的黑色素瘤细胞扩散得更有效,其称为 MCT1 的转运蛋白分子水平更高,这增加了细胞管理氧化应激的能力。他们进一步表明,一种阻断 MCT1 活性的实验性药物减少了在植入这些患者的黑色素瘤细胞的小鼠中形成的转移性肿瘤的数量和大小。

“需要回答的一个有趣问题是 MCT1 是否也有助于保护这些通过淋巴转移的黑色素瘤细胞,我们现在正在做这些实验,”莫里森博士说。

 

TAGS标签: 黑色素瘤
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