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科学家专注于儿童癌症中的融合蛋白

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-16 17:50:06
尽管卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因,但科学家们并没有很好地了解它是如何形成的。现在,一项新的研究表明,一个微小RNA -a分子由细胞产生转基因开启和关闭,可能有助于脚踏启动类型的卵巢癌被称为高级浆液性卵巢癌。

科学家专注于儿童癌症中的融合蛋白

尽管卵巢癌女性癌症死亡的第五大原因,但科学家们并没有很好地了解它是如何形成的。现在,一项新的研究表明,一个微小RNA -a分子由细胞产生转基因开启和关闭,可能有助于脚踏启动类型的卵巢癌被称为高级浆液性卵巢癌。

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(一项新研究发现,microRNA 可能有助于推动正常输卵管细胞向卵巢癌的转变。)

领导这项研究的科学家发现,具有高水平 microRNA(称为 miR-181a)的细胞被推到了成为卵巢癌的边缘。他们表明,它通过关闭两个重要基因来做到这一点。 NCI 资助的研究的这些和其他发现于2020年 6 月 26 日发表在Nature Communications 上。

NCI癌症研究中心的Christina Annunziata 医学博士、博士说,研究人员“对 miR-181a 在卵巢癌的起始步骤方面做出了一些非常有趣的发现” 。 Annunziata 博士是女性恶性肿瘤科的一名调查员,他没有参与这项研究。

“卵巢肿瘤的一个定义特征是基因组的高度不稳定性,”该研究的首席研究员、密歇根大学的 Analisa DiFeo 博士说。她解释说,这意味着染色体被破坏、复制或与其他染色体缝合在一起。

但目前尚不清楚卵巢癌细胞如何在如此多的 DNA 损伤下存活下来。 Annunziata 博士说,这项新研究的一个关键发现是 miR-181a 帮助细胞在基因组不稳定的情况下存活。

卵巢癌的起源

DiFeo 博士的团队一直在寻找一种由早期卵巢癌细胞制造的物质,这种物质可能有助于在疾病更容易治疗时更早发现疾病。但要找到这种物质(称为生物标志物),他们首先需要更好地了解疾病是如何开始。

目前的想法是卵巢癌起源于具有一些基因突变的输卵管细胞。这些异常细胞最终会变成癌症的前兆,或癌前病变。多年后,癌前病变变成成熟的卵巢癌。

但是科学家们不知道是什么驱动了从突变的输卵管细胞到癌前病变再到卵巢癌的转变。 DiFeo 博士解释说,有一些证据表明基因组不稳定性推动了转变。她和她的团队想知道 microRNA 是否可能是基因组不稳定的原因。

微小RNA通过抓住信使RNA(基因和蛋白质之间的中间人)并停止蛋白质生产来抑制基因。这样做时,microRNA 有助于微调基因的活动。事实上,单个微小RNA可以调节一千种不同的基因。

几种 microRNA 与不同类型癌症的发生、生长和扩散有关。例如,在 2014 年,DiFeo 博士的团队发现,肿瘤中 miR-181a 水平低的卵巢癌女性比肿瘤中 microRNA 水平高的女性多活 4 年以上而不会复发。

在这项新研究中,研究小组看到了类似的趋势:在 10,000 名患有 38 种不同类型癌症的患者中,那些 miR-181a 水平低的肿瘤患者的寿命更长。

MicroRNA:“小而强大”

鉴于他们早期对 miR-181a 的工作,研究人员决定从那里开始。首先,他们采用具有某些突变的人类输卵管细胞(那些在转化为卵巢癌的细胞中发现的突变)并对其进行改造,使其具有高水平的 miR-181a。

这些细胞相互重叠生长,形成类似肿瘤的结构,并且基因组不稳定——所有这些都是卵巢癌的典型特征。

携带非工作微RNA的细胞不会在小鼠体内形成肿瘤。但是具有过量 miR-181a 的细胞会形成类似于人类卵巢癌的肿瘤。例如,肿瘤扩散到小鼠的肠道。

“仅表达一种微RNA就将正常细胞转化为癌细胞是罕见的。” 通常,您需要多个 [遗传变化] 进行转化,”DiFeo 博士解释说。她补充说,这表明微RNA“小而强大”。

miR-181a 降低两种关键蛋白质

那么一小块RNA是如何将细胞变成黑暗面的呢?答案原来是 miR-181a 对蛋白质生产的影响。

研究人员发现,在具有非工作 microRNA 的细胞和具有过量 miR-181a 的细胞之间,400 多种蛋白质的水平存在差异。特别是一种称为 RB1 的蛋白质引起了他们的注意,因为它控制细胞分裂并保护细胞免受基因组不稳定的影响。低水平的 RB1 被认为有助于卵巢癌和其他癌症的生长。

额外的实验证实,过量的 miR-181a 降低了输卵管细胞中 RB1 的水平。结果,这些细胞的基因组不稳定,生长失控,并形成肿瘤。

但另一个问题仍然存在:具有过量 miR-181a 的细胞如何在如此不稳定的基因组中存活下来?如果 DNA 受损无法修复,细胞通常会自我毁灭。

研究人员了解到,答案是 miR-181a 对另一种称为 STING 的蛋白质的影响。 STING 的工作是在发现破碎的 DNA 漂浮在周围时按下自毁按钮。但是由于过量的 miR-181a 降低了输卵管细胞中 STING 的水平,细胞避免了这种命运。

“microRNA 让细胞保持活力,”Annunziata 博士说。

早期检测的潜力

DiFeo 博士说,鉴于 miR-181a 在卵巢癌早期阶段的作用,该分子有可能帮助医生及早发现疾病。

如果卵巢癌在早期发现阶段,它是可以治愈的,安农齐亚塔博士说。 “但是到了晚期,就很难治愈了。不到一半的晚期卵巢癌患者的寿命超过 5 年,”她说。

早期卵巢癌会引起一些模糊的症状,例如腹胀和快速饱腹感,很容易将其归结为不那么严重的症状。最重要的是,使用超声波很难找到卵巢肿瘤。现有的血液检测(例如CA-125)无法轻易区分卵巢癌和无威胁的卵巢肿块。由于这些原因,大多数患有卵巢癌的女性在疾病晚期时被诊断出来。

Annunziata 博士说:“如果有一个生物标志物血液测试可以判断您是否患有卵巢癌,那就太棒了。” 但她补充说,确定 miR-181a 是否符合该法案需要对数千名患者进行深入研究。

DiFeo 博士和她的团队正在采取下一步措施来实现这一目标。例如,他们正在检查是否可以在患有早期卵巢癌的女性的血液中发现 miR-181a。

 

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