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获得两项 FDA 批准,前列腺癌治疗进入 PARP 时代

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-17 19:38:43
美国食品和药物管理局 (FDA) 最近的两项批准为某些前列腺癌男性开辟了一条新的治疗途径:扩大靶向治疗的作用。

获得两项 FDA 批准,前列腺癌治疗进入 PARP 时代

美国食品和药物管理局 (FDA) 最近的两项批准为某些前列腺癌男性开辟了一条新的治疗途径:扩大靶向治疗的作用。

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(PARP 抑制剂的部分作用是阻断 PARP 蛋白修复受损 DNA 的能力,包括招募其他 DNA 修复蛋白(彩色圆圈)。)

批准用于药物olaparib (Lynparza)和rucaparib (Rubraca)。它们涵盖了在前列腺癌已经扩散或转移的男性中使用这些药物,并且其疾病对标准激素治疗停止反应,通常称为去势抵抗性疾病。要接受这两种药物,男性还必须具有特定的基因改变,以防止其细胞修复 DNA 损伤。

 

许多转移性前列腺癌的治疗都以阻断激素促进癌症生长和扩散的能力为中心。但是作为药丸服用的 olaparib 和 rucaparib 的作用不同。它们阻断一种称为PARP的蛋白质的活性,该蛋白质有助于细胞修复特定类型的 DNA 损伤。

 

研究表明,20% 到 30% 的转移性前列腺癌男性患有会损害细胞 DNA 修复机制的基因改变。因此,现在对这些男性有两种新的批准疗法,并且如此迅速地接替,“对患者来说是个好消息,”杜兰癌症中心医学主任、前列腺癌专家奥利弗·萨托 (Oliver Sartor) 说。

 

NCI癌症研究中心泌尿生殖系统恶性肿瘤科诊所主任、医学博士 Fatima Karzai表示同意,他的研究重点是开发前列腺癌的新疗法。 Karzai 博士说,过去十年里,前列腺癌的新疗法蓬勃发展。但其中很少有基因组靶向疗法,这些疗法旨在处理具有特定基因改变的细胞,这些细胞现在通常用于治疗其他类型的癌症。

 

“在前列腺癌中,我们现在开始看到这些靶向疗法的好处,”她继续说道。 “我认为这很令人兴奋。”

 

PARP:前列腺癌的主要治疗目标

在过去的十年中,olaparib 和 rucaparib 已成为卵巢癌乳腺女性的重要治疗方法,在这些女性中,影响 DNA 修复过程的基因改变很常见。最常见的此类改变是BRCA1和BRCA2基因中的改变。

 

研究人员将BRCA基因发生改变的人确定为 PARP 抑制剂治疗的理想人选,这绝非偶然。

 

BRCA蛋白和一些 PARP 蛋白都是细胞对 DNA 损伤反应的组成部分。如果这种反应已经因为BRCA1或BRCA2突变而功能失调,那么研究人员推断,阻断 PARP 蛋白的活性可能会进一步阻碍任何修复的机会——类似于在已经缓慢泄漏的轮胎上打一个洞。如果癌细胞不能修复 DNA 损伤,它们就会死亡。

 

在研究表明BRCA1和BRCA2以及与细胞对 DNA 损伤作出反应的能力有关的其他基因发生改变后,前列腺癌成为 PARP 抑制剂的另一个有力候选者。其他研究将这些基因变化与前列腺癌风险增加以及更具侵袭性的疾病联系起来。

 

Karzai 博士解释说,这些发现导致了PARP 抑制剂在转移性前列腺癌男性中的一系列临床试验,为新的 FDA 批准奠定了基础。

 

PROFOUND 试验:对 BRCA2 改变的男性最有益

5 月 19 日宣布的 Olaparib 的批准是基于一项名为 PROFOUND 的大型临床试验的结果。

 

该试验招募了 DNA 修复基因发生突变的男性,并将他们分成两个队列。队列 A 包括BRCA1、BRCA2或ATM基因发生改变的男性,每个基因都在 DNA 修复中发挥重要作用。队列 B 包括在一组与修复 DNA 有一定关系的其他 12 个基因中发生改变的男性。

 

尽管接受了阿比特龙 (Zytiga)或恩杂鲁胺 (Xtandi)治疗,试验中的所有男性都患有癌症,但它们以不同的方式阻断前列腺癌细胞中的激素。

 

试验中的 387 名男性被随机分配到接受奥拉帕尼的治疗组或接受阿比特龙或恩杂鲁胺(由每位患者的肿瘤学家选择)的对照组。

 

在队列 A 中,与接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的男性相比,接受奥拉帕尼治疗的男性在没有癌症恶化迹象(通过标准成像程序测量)的情况下存活的时间是男性的两倍多:中位数分别为 7.4 个月和 3.6 个月。队列 A 中的治疗组的总体寿命也更长,奥拉帕利将生存期提高了 4 个月以上(19.1 个月对 14.7 个月)。

 

此外,与接受其他两种药物之一治疗的男性相比,接受奥拉帕尼治疗的男性更有可能看到他们的肿瘤缩小(一种肿瘤反应)(33% 对 2%)。

 

根据该试验的首席研究员、西北医学医学博士 Maha Hussain 的说法,前列腺癌往往会扩散到骨骼,因此减小这些特定肿瘤的大小会对患者产生有意义的影响。 “在骨骼中控制不佳的转移可能会非常痛苦,”侯赛因博士在去年年底在欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上介绍试验结果时说。

 

FDA 的批准涵盖了在试验中分析的任何 DNA 修复基因发生改变的男性中使用该药物。但同时也是该试验的调查员的 Sartor 博士指出,BRCA2改变的男性似乎对治疗反应最好,无进展生存期的改善最大。而这些男性约占试验参与者的三分之一。另一方面,ATM改造的男性并没有比对照组的人做得更好。

 

Sartor 博士继续说,在队列 B 中,奥拉帕尼似乎确实为肿瘤中涉及 DNA 修复的一些“异常基因”发生改变的男性提供了一些益处,包括RAD54L和PALB2。

 

FDA 还同时批准了两项测试,BRACAnalysis CDx 和 FoundationOne CDx,用于识别具有适当基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受奥拉帕尼治疗。

 

TRITON2 导致 Rucaparib 加速批准

FDA 于 5 月 15 日宣布对 rucaparib 的批准与对 olaparib 的批准略有不同。

 

首先,这是一个加速批准。这意味着批准是根据一项临床试验的结果授予的,该试验强烈表明 rucaparib 可能对患者有益——例如改善无进展生存——尽管目前尚无证据水平。

 

此外,批准的用途仅适用于BRCA1或BRCA2突变的男性,并且仅适用于尽管较早使用激素阻断治疗和化学疗法进行治疗但仍有进展的癌症。

 

该批准基于一项名为 TRITON2 的 115 名患者临床试验的结果。与 PROFOUND 试验类似,TRITON2 招募了许多 DNA 修复基因发生改变的男性,其中最大的一组是BRCA2突变的男性。试验中的所有男性都接受了 rucaparib 治疗。

 

根据去年年底 ESMO 会议上提供的数据——与 PROFOUND 中看到的类似——具有BRCA2改变的男性最有可能对 PARP 抑制剂产生反应。在BRCA2改变的 62 名男性中,近 45% 有肿瘤反应。而且,在这些男性中,超过一半的反应持续了至少 6 个月。

 

Karzai 博士说,总体而言,BRCA2 的改变似乎“确实推动了 PARP 抑制剂对转移性前列腺癌男性的益处”。 “我认为我们真的在这些试验中看到了这一点。”

 

做出治疗选择:Olaparib 还是 Rucaparib?

通常,当多种药物被批准用于相同(或在这种情况下,非常相似)用途时,与每种药物相关的副作用可以帮助医生决定哪种疗法最适合每个患者。

 

Sartor 博士解释说,总体而言,olaparib 和 rucaparib 引起的副作用的类型或严重程度没有显着差异。

 

尽管大多数患者似乎都能较好地处理这两种药物引起的副作用,但他继续说,它们可能会导致严重的问题,包括贫血、白细胞计数严重下降、恶心和呕吐。

 

Karzai 博士还指出了骨髓增生异常综合征的风险,这是一种影响骨髓中血细胞形成的疾病,在接受 PARP 抑制剂治疗的患者中出现的比例非常小。

 

“这些药物肯定需要[对患者]进行密切监测,”Sartor 博士说。

 

rucaparib 相对于 olaparib 的一个潜在优势可能是最终可以进行血液检测,称为液体活检,可以识别患有BRCA1或BRCA2改变(以及其他基因改变)的男性,他们是该药物的候选者。据制造该测试的 Foundation Medicine 发言人称,这种名为 FoundationOne Liquid CDx 的液体活检目前正在接受 FDA 的评估,预计很快就会做出批准决定。

 

Karzai 博士解释说,重要的一个原因还在于前列腺癌经常扩散到骨骼这一事实。她说,由于骨转移瘤通常坚硬而致密,因此这些部位的活检“因没有足够的组织进行标准基因测序而臭名昭著。”

 

除了组织数量外,活检组织的类型及其质量也存在问题。 “有很多变数会让它变得困难,”她补充道。

 

PROFOUND 试验提供了一个恰当的例子:在从 4,000 多名被筛选为试验可能参与者的男性中收集的近三分之一的组织样本中,所使用的基因测试无法确定特定的基因改变是否存在于 31根据 2019 年 ESMO 会议上提供的数据,患者的百分比。

 

Sartor 博士认为,即使进行液体活检,确保对患者进行常规检测以发现 DNA 修复基因的改变可能是肿瘤学家在日常患者护理中采用这些药物的最大障碍。

 

“我认为这就是执业医师之间真正的学习曲线的地方,”他说。

 

TAGS标签: 前列腺癌 , 癌症 , 治疗
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