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促进树突状细胞帮助免疫系统发现胰腺癌

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-23 18:15:22
科学家们可能已经找到了一条重要线索,说明为什么免疫疗法——刺激免疫系统对抗癌症的治疗——往往对肺癌患者有效,但对胰腺癌患者无效。在某种程度上,答案可能在于两种肿瘤中称为树突状细胞的特殊免疫细胞的数量。

促进树突状细胞帮助免疫系统发现胰腺

科学家们可能已经找到了一条重要线索,说明为什么免疫疗法——刺激免疫系统对抗癌症的治疗——往往对肺癌患者有效,但对胰腺癌患者无效。在某种程度上,答案可能在于两种肿瘤中称为树突状细胞的特殊免疫细胞的数量。

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(树突状细胞(蓝色)显示 T 细胞(红色)要寻找的抗原。这有助于 T 细胞找到癌细胞和受感染的细胞。)

树突状细胞是免疫系统抵御癌症和感染的第一道防线的一部分。它们在身体内巡逻,寻找异常或受感染的细胞。如果他们找到了,他们就会吃掉罪犯,然后把它的碎片展示给一大群免疫细胞,就像举起一张“通缉”海报。然后军队追捕并攻击癌症或感染。

 

科学家们发现,在小鼠模型中,胰腺肿瘤的树突状细胞比肺肿瘤少得多,活性也低得多。他们发现,如果没有树突状细胞,胰腺肿瘤中的其他免疫细胞不会将癌细胞识别为威胁。

 

但研究人员发现,用增加树突细胞数量和活性的药物治疗小鼠会引发免疫反应,减缓胰腺肿瘤的生长。将药物治疗与放射治疗相结合甚至更有效,使小鼠的胰腺肿瘤缩小。

 

由圣路易斯华盛顿大学医学院的 David DeNardo 博士领导的 NCI 支持的研究结果于 3 月 16 日在Cancer Cell 上发表。

 

这些发现“有很强的潜力可迅速转化为胰腺癌,高度致命的恶性肿瘤新的治疗策略,”谢尔盖·科兹洛夫,博士,说的弗雷德里克美国国家癌症研究实验室,对之间的相互作用的专家未参与研究的免疫系统和胰腺癌。

 

Kozlov 博士补充说,需要进一步的研究来仔细检查树突状细胞定向治疗的安全性,以及它对已经扩散到胰腺以外的癌症的疗效。

 

新抗原加速胰腺癌的生长

免疫系统具有杀死异常或受感染细胞的非凡能力,同时让健康细胞无所遁形。它通过扫描细胞表面称为抗原的蛋白质来区分健康和患病细胞。

 

如果细胞表面的抗原看起来正常,免疫系统就会将细胞识别为身体的一部分,而不管它。但如果抗原不熟悉或异常(所谓的新抗原),免疫系统就更有可能发起攻击。

 

科学家们认为,免疫疗法最适合那些肿瘤含有许多新抗原和抗癌免疫细胞的人。 DeNardo 博士解释说,胰腺肿瘤具有新抗原——尽管不像肺癌或皮肤癌那么多——并且其中一些具有杀死癌症的免疫细胞。

 

那么为什么免疫疗法对胰腺癌患者不起作用呢?一种理论认为,胰腺癌细胞周围环境中的某些东西会阻止免疫系统攻击。

 

为了弄清情况是否如此,DeNardo 博士的团队修改了两种成熟的胰腺癌和肺癌小鼠模型。两种模型都密切模仿人们认为这些癌症在人类中的发展方式,但它们没有足够的新抗原让免疫系统发挥作用。

 

为了解决这个问题,科学家们设计了两种模型的癌细胞来表达人工新抗原,这是一种广泛研究的来自鸡蛋的蛋白质,称为卵清蛋白。

 

Kozlov 博士说,这种“优雅的遗传方法……可以更准确地检查胰腺癌中的抗原特异性免疫反应以及这些反应如何影响癌症的生长。”

 

DeNardo 博士的团队预计新抗原会触发一种减缓肿瘤生长的免疫反应,这正是他们在肺癌模型中看到的。但是,在胰腺癌模型中,具有新抗原的肿瘤比没有新抗原的肿瘤生长和扩散得更快。

 

进一步的实验表明,具有新抗原表达的胰腺肿瘤具有更多的免疫细胞,可以帮助癌细胞存活和生长。研究人员发现,这些“促癌”免疫细胞从胰腺癌发展的早期阶段就存在。

 

胰腺肿瘤的树突状细胞更少、活性更低

接下来,该团队用新抗原观察了胰腺和肺肿瘤中的各种类型的免疫细胞,发现了明显的差异。

 

胰腺肿瘤的树突状细胞比肺肿瘤少得多——几乎少 80 倍。他们发现,人的胰腺肿瘤样本中树突状细胞也很少。

 

树突状细胞的一个重要作用是教杀死癌症的T 细胞在称为 T 细胞许可的过程中寻找什么新抗原。在实验室研究中,研究人员发现胰腺肿瘤的树突状细胞呈递抗原的能力较差。结果,来自胰腺癌小鼠的 T 细胞识别人工新抗原的数量要少得多。

 

DeNardo 博士说,如果抗癌 T 细胞在肿瘤内部,但不识别肿瘤的新抗原,“那么这可能是一个问题”,并可能解释为什么对抗胰腺癌的免疫反应无效。

 

DeNardo 博士说,胰腺肿瘤中树突状细胞较少的一个可能解释是,健康的胰腺可能一开始就没有很多树突状细胞在其中巡逻。他解释说,与肺或皮肤不同,胰腺不是一个会遇到很多入侵者的“屏障”器官,因此它可能不需要很多树突状细胞。

 

他补充说,另一种可能性是,通常围绕胰腺癌细胞的致密疤痕组织可能会阻止树突状细胞到达肿瘤或在肿瘤中存活。

 

促进胰腺肿瘤中的树突细胞

基于这些发现,该团队推断将树突状细胞引诱到胰腺肿瘤中可能会启动针对癌症的免疫反应。他们转向了两种药物,一种可以动员树突细胞(称为 Flt3 配体),另一种可以增强树突细胞的功能和存活率(称为 CD40 激动剂)。

 

用这种药物组合治疗患有胰腺癌的小鼠会导致树突状细胞涌入肿瘤。与未接受治疗或仅接受其中一种药物治疗的小鼠相比,接受联合治疗的小鼠的肿瘤中具有更多的杀癌 T 细胞,包括识别新抗原的 T 细胞。联合治疗也减缓了肿瘤的生长。

 

受这些结果的鼓舞,研究人员考虑了增强药物组合效果的方法。他们转向放射治疗,因为研究表明它可以通过杀死癌细胞和释放新抗原来触发抗癌免疫反应。

 

尽管单独放疗或单独药物治疗对肿瘤生长的影响很小,但联合药物治疗和放疗后小鼠的胰腺肿瘤缩小了。接受三联疗法治疗的小鼠比单独接受放射治疗的小鼠寿命更长。

 

DeNardo 博士说,该团队正在后续研究中探索树突状细胞定向治疗与免疫检查点抑制剂(一种免疫疗法)相结合的效果。

 

针对先天免疫系统

树突状细胞是“先天”免疫系统的一部分,是身体对感染或疾病的最初反应。之后,“适应性”免疫系统——包括 T 细胞和抗体——开始发挥作用。

 

目前使用的大多数免疫疗法都针对适应性免疫系统的成分。 Kozlov 博士说,另一方面,这项研究与最近转向开发针对在癌症中起作用的先天免疫系统的细胞成分的癌症治疗方法的转变是一致的。

 

“这些发现确定树突细胞是先天免疫系统的另一个组成部分,如果有针对性地进行治疗,可能会改善癌症结果,”他指出。

 

Kozlov 博士补充说,“同时针对先天免疫系统和适应性免疫系统的某些部分……可能会导致癌症治疗的进一步进展”。

 

他说,这项研究还激发了希望,针对树突状细胞的治疗可能对其他类型的癌症有效,这些癌症通常对现有的免疫疗法没有反应。

 

TAGS标签: 乳腺癌 , 乳腺癌筛查
还有这些:
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