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绘制癌症基因组进化图提供对肿瘤发展的洞察

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-24 18:11:52
单个基因改变很少足以使细胞癌变。在大多数情况下,对细胞 DNA 和由此产生的细胞的逐渐损伤会在数年或数十年内累积,直至这些细胞获得不受抑制的生长能力——或者,在转移性癌症的情况下,扩散到身体的其他部位。

绘制癌症基因组进化图提供对肿瘤发展的洞察

单个基因改变很少足以使细胞癌变。在大多数情况下,对细胞 DNA 和由此产生的细胞的逐渐损伤会在数年或数十年内累积,直至这些细胞获得不受抑制的生长能力——或者,在转移性癌症的情况下,扩散到身体的其他部位。

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(研究人员已经绘制了驱动 38 种癌症类型的基因组改变随时间的出现和积累图。)

对于一些癌症类型,例如结肠癌,科学家已经绘制出癌症发展早期、中期和晚期常见的改变。但是这些改变需要多长时间才能发展起来还不清楚。大多数类型的癌症都无法获得绘制这种基因组进化随时间变化的地图。

 

在一项新的国际研究中,研究人员使用 全基因组测序 来绘制最常导致 38 种癌症类型的改变退出免责声明. 这项于2020年 2 月 6 日发表在《自然》杂志上的研究还能够查明许多这些变化发生的时间,无论是相对于彼此还是按时间顺序,经过数年或数十年。研究负责人认为,由此产生的地图可能会创造比目前更早地识别癌症的机会。

 

“现在,我们掌握了这些 [突变] 事件的顺序,这是我们以前从未有过的,”该研究的调查员、俄勒冈健康与科学大学的 Paul Spellman 博士说。

 

研究人员发现,对于某些类型的肿瘤,例如胶质母细胞瘤,致癌性改变发生的很早,甚至在胎儿发育期间也是如此。对于其他癌症,例如卵巢癌,这个提前期大约是在症状出现前十年左右——比以前想象的要早得多。

 

Spellman 博士解释说,研究人员并不完全了解身体如何长时间控制这些潜在的癌细胞。

 

“但我们关心的许多 [改变] 发生在诊断前很长一段时间,”斯佩尔曼博士说。 “因此,如果我们能够找出识别这些人的方法以及我们应该寻找[在]早期检测标记方面的内容,那么就有可能对处于危险中的个人进行干预。”

 

变异的多样性

这项新工作来自全基因组泛癌分析 (PCAWG) 联盟的一个合作项目。 PCAWG 汇集了癌症基因组图谱 (TCGA)计划和国际癌症基因组联盟收集的癌症组织样本。在两次收集之间,研究人员获得了来自 2,658 名捐赠者的 2,778 份癌症样本。

 

使用来自每个样本的全基因组序列,研究人员能够分析在该肿瘤发展过程中发生的变化。在单个肿瘤中的许多细胞中发现的变化被认为是早期的变化,然后随着引起肿瘤的细胞分裂而传递。样本中仅在少数肿瘤细胞中发现的改变被认为可能发生在癌症进化的后期。

 

“肿瘤的基因组分析有时被称为分子考古学,”未参与该研究的 NCI癌症生物学部的医学博士、博士 Jerry Li 说。 “它可能不像考古学那样具有碳测年的精确度,但它可以为您提供[发生变化的]相对顺序。”

 

对于大约 2,100 个样本,研究人员能够确定彼此之间许多变化的分子时间。他们报告说,对于涉及拷贝数增加的改变——染色体的一部分,包括整个基因,被复制——时间因癌症类型而异。

 

对于一些脑肿瘤,如胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤,与癌症发展相关的拷贝数增加发生在分子时间的早期。相比之下,对于肺癌、肾癌和黑色素瘤等癌症,研究人员发现拷贝数在癌变结束时增加。

 

研究小组还分析了点突变的时间—— 单个基因中单个DNA碱基的改变。无论癌症类型如何,包括TP53和KRAS在内的癌症相关基因(促进肿瘤的发展和扩散)的驱动突变很可能发生在癌症发展的早期。

 

然而,癌症相关基因中驱动突变的多样性随着时间的推移而增加。例如,一半的早期驱动突变仅发生在九个基因中。相比之下,所有晚期驱动突变的一半发生在大约 35 个不同的基因中。

 

暴露和风险特征

对基因组的某些损害——例如暴露于某些类型的致癌物所造成的损害——会留下一组特定的、特征性的突变,称为突变特征。在他们分析的大约 40% 的样本中,研究人员看到这些特征在肿瘤进化过程中发生了变化。

 

对于某些癌症类型,突变特征的变化可能与早期癌症发展相关。例如,在黑色素瘤发展的早期发现了暴露于紫外线的特征,而在肺癌样本的早期发现了暴露于烟草烟雾的特征。

 

“我们实际上可以展示在肿瘤发展过程中与吸烟相关的诱变过程,”斯佩尔曼博士说。

 

跟踪一种特定类型的突变,称为 CpG 到 TpG 突变,使研究人员能够绘制出某些癌症类型发展所需的时间顺序图。研究的几种癌症类型显示,从驱动基因突变到确诊癌症之间有很长的时间间隔——这一时期称为癌症潜伏期。例如,卵巢癌的这种潜伏期超过十年,而卵巢癌通常在晚期才被诊断出来。

 

Spellman 博士说:“这些时间图让我们确信确实有一些事情要做,”就某些癌症类型的早期检测而言。 “在某些情况下,它甚至可能告诉我们要做什么。” 例如,他解释说,存在使用分子成像方法寻找拷贝数增益的合理策略,这些方法使用放射性示踪剂或其他工具来寻找具有特定特征的细胞。然而,测试此类策略目前仍是一个遥不可及的概念。

 

测序的未来

“潜在地,这种对肿瘤的系统分析将提供新的线索,从而导致诊断癌症和预测预后的新[方法],”李博士说。

 

该研究是一项更大的努力的一部分,该努力导致了 20 多篇同时发表的论文退出免责声明. NCI癌症基因组学办公室主任 Lou Staudt 医学博士说,整个项目凸显了全基因组测序对癌症医学各个方面的重要性日益增加。

 

“除了我们对一组特定的相对高频改变的了解之外,我们还能够为不太常见的改变以及在肿瘤发展过程中发生的不同类型的改变和畸变提供大量背景信息'以前不可能做到,”斯佩尔曼博士说。

 

Spellman 博士解释说,未来的工作需要建立在这些结果的基础上,并回答诸如暴露于某些致癌物质如何推动癌症发展等问题。 “但真正令人兴奋的是,我们可以随着时间的推移观察变化谱,并开始追踪与特定诱变过程相关的因果关系,”他说。 “现在显示对不同特定致癌物的不同暴露可能是合理的,在我们知道这些暴露在起作用的特定时间起作用,并对这些变化进行计时,并在进化的肿瘤中显示这些变化[作为]结果。”

 

TAGS标签: 癌症 , 肿瘤
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