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额外或缺失的染色体可能有助于癌细胞在治疗中存活下来

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-26 19:41:59
大约 90% 的肿瘤都含有带有额外或缺失染色体的癌细胞——这种现象被称为非整倍性。尽管频率如此之高,科学家们一直在努力了解非整倍体是否对癌细胞有害或有帮助。但一项由 NCI 资助的新研究表明,染色体的增加或减少实际上可能有益于癌细胞,尤其是当它们接受癌症治疗时。

额外或缺失的染色体可能有助于癌细胞在治疗中存活下来

大约 90% 的肿瘤都含有带有额外或缺失染色体的癌细胞——这种现象被称为非整倍性。尽管频率如此之高,科学家们一直在努力了解非整倍体是否对癌细胞有害或有帮助。但一项由 NCI 资助的新研究表明,染色体的增加或减少实际上可能有益于癌细胞,尤其是当它们接受癌症治疗时。

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“对于为什么癌细胞会具有如此高的非整倍性频率,没有一个很好的解释,”纽约冷泉港实验室的研究生、该研究的首席研究员德文·卢科说。他补充说,有一些理论,包括非整倍体可能有助于肿瘤更好地适应压力条件。

 

8 月 4 日发表在Developmental Cell 上的新研究发现了支持这一想法的证据。在实验室实验中,非整倍体帮助人类癌细胞在化疗和靶向治疗等抗癌药物治疗中存活下来。更重要的是,蓬勃发展的细胞往往具有相同的额外或缺失染色体模式。

 

欧洲的一个独立研究小组在检查具有非整倍体的人类癌细胞时发现了类似的结果。他们的研究也于2021年 8 月 4 日发表在Developmental Cell 上。

Lukow 和他的同事推断,癌细胞可能会利用非整倍体来规避化疗等治疗方法。尽管癌症治疗可能有效,但大多数最终会停止工作,因为癌细胞找到了抵抗治疗效果的方法。癌细胞使用各种策略来逃避抗癌治疗,科学家们仍在了解癌症在这方面的狡猾程度。

 

为了在实验室中测试他们的想法,研究人员将人类癌细胞暴露于一种化学物质,该化学物质通过在细胞分裂过程中破坏染色体分离而导致非整倍性。为了进行比较,该团队未处理一些细胞,以便它们的染色体数量保持不变。

 

在没有任何癌症治疗的情况下,被处理成更多非整倍体的黑色素瘤细胞比未经处理的细胞生长得更慢。但是在接触用于治疗黑色素瘤的靶向疗法vemurafenib (Zelboraf)几天后,具有更多非整倍体的细胞存活并生长得更快。

 

具有非整倍体的黑色素瘤细胞也能在化疗药物紫杉醇的治疗中存活下来。非整倍体结肠直肠癌细胞能够同时耐受威罗菲尼和紫杉醇治疗。

 

同样,欧洲研究小组报告说,当暴露于靶向疗法或化学疗法时,具有非整倍体的几种不同类型的人类癌细胞比没有它的细胞具有生存优势。

 

Witkin 博士解释说,称为突变的微小DNA变化通常是耐药性的罪魁祸首。但是,当两个研究小组分析不同耐药癌细胞的 DNA 时,他们都找不到任何导致耐药性的突变。

 

“这是一种思考耐药性如何发生的新方法——不仅仅是通过突变基因,而是通过改变基因的拷贝数,”威特金博士说。

 

为了了解非整倍体是否与癌症患者的治疗抵抗有关,Lukow 和他的同事们求助于癌症基因组图谱 (TCGA),该图谱收集了来自 20,000 多名癌症患者的遗传和临床数据

 

与其他研究结果一致,研究人员注意到,癌细胞染色体改变较多的人的寿命不如癌细胞染色体改变较少的人长。此外,癌细胞中染色体改变较多的人更有可能在治疗后复发。

 

非整倍体模式出现

接下来,Lukow 和他的同事们仔细研究了对药物治疗产生抗性的癌细胞中多余和缺失染色体的模式。

 

在用威罗菲尼治疗之前,非整倍体黑色素瘤细胞具有随机分类的额外或缺失的染色体。但是经过 3 周的治疗,几乎所有的细胞都具有相同的非整倍体模式,即 11 号和 18 号染色体的额外拷贝。研究人员每次重复实验时都会看到相同的模式——11 号和 18 号染色体的额外拷贝。

 

对紫杉醇产生抗性的黑色素瘤细胞也具有一致的非整倍体模式,但它们往往会丢失 16、19 和 20 号染色体。而对威罗菲尼产生抗性的结直肠癌细胞通常会获得额外的 7 号染色体拷贝。

 

Lukow 说,这些发现“表明可以驱动抗性的非整倍体是非常依赖于环境的”,这意味着它取决于细胞所接触的癌症类型和药物治疗。

 

欧洲研究人员还注意到对治疗产生抗性的癌细胞中存在一致的非整倍体模式。例如,他们发现对化疗药物拓扑替康产生耐药性的肺癌细胞往往会丢失 5 号和 18 号染色体,并获得 22 号染色体的额外拷贝。

 

Lukow 解释说,正在发生的事情是一种适者生存。在药物治疗期间,具有赋予抗性的染色体变化的细胞继续存活和生长。另一方面,具有其他染色体变化但不会产生抵抗力的癌细胞最终会死亡。

 

抗性基因的额外副本

Lukow 说,某些染色体不断增加或丢失的发现表明,“这些染色体上可能有某种东西在驱动抵抗力”。

 

Witkin 博士表示同意,他说:“这不是 11 号染色体的全部,可能是其中的一个基因或两个 [基因] 的组合负责。” 但是一条染色体中可能有数千个基因,因此很难缩小范围。

 

欧洲研究人员认为他们可能已经在大海捞针中找到了针。他们煞费苦心地在 6 号染色体的额外拷贝中寻找可能赋予肺癌细胞对拓扑替康抗性的基因。

 

在他们审查的数千个基因中,MAPK13和MAPK14脱颖而出,因为它们共同产生了一种称为 p38 的蛋白质。众所周知,p38 会提高 BCRP 的水平,BCRP 是一种蛋白质泵,可将某些有毒药物(包括拓扑替康)排出细胞。

 

事实上,研究人员发现,拓扑替康耐药的肺癌细胞比对药物不耐药的肺癌细胞具有更高水平的 BCRP。

 

Nadeem Shaikh 和 Sarah McClelland 在随附的评论中写道:“总的来说,这两项研究都为长期存在但很少经过检验的理论增加了证据,即在多种细胞系中,非整倍体水平的增加确实对多种抗癌药物具有优势。”发育细胞。

 

研究结果,博士。 Shaikh 和 McClelland 补充说,强调“迫切需要真正理解 [染色体不稳定性] 如何在肿瘤中发挥作用。”

 

 

“这可能成为耐药性的一种常见机制,并可能帮助我们确定对抗这种耐药性的方法,”未参与该研究的 NCI癌症生物学部的Keren Witkin 博士说。

 

当癌症抵抗治疗时

我们体内的大多数细胞都有 46 条染色体。当细胞准备分裂时,它会复制每条染色体。然后染色体配对并在两个所得细胞之间均匀分裂。

 

但有时当细胞——尤其是癌细胞——分裂时,染色体对分离不均匀,留下一个细胞比另一个细胞更多的染色体。由此产生的非整倍体通常会对细胞造成严重破坏,导致代谢、蛋白质生产和生长方面的普遍问题。那么为什么它在肿瘤中如此普遍?

 

TAGS标签: 癌细胞 , 黑色素瘤
还有这些:
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