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脱靶:研究远隔效应作为癌症治疗方法

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-27 19:12:50
患者的治疗选择已经用完了。她的癌症,一种罕见的肉瘤,已经转移,对治疗不再有反应。

脱靶:研究远隔效应作为癌症治疗方法

患者的治疗选择已经用完了。她的癌症,一种罕见的肉瘤,已经转移,对治疗不再有反应。

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(研究人员正在研究如何用放疗或放疗加其他疗法治疗单个肿瘤,可能会刺激对身体其他部位肿瘤的免疫反应——这种反应被称为远隔效应。)

下一步,圣路易斯华盛顿大学医学院的医生开始用质子束辐射治疗她最大的肿瘤。她的一位医生、放射肿瘤学家、医学博士 Brian Baumann 回忆说,目标是减缓肿瘤的生长并让这位 67 岁的患者尽可能舒适。

 

但经过一个疗程的质子辐射后,医生们注意到她的扫描结果出现了惊人的变化:不仅受照射的肿瘤缩小了,她身体其他部位未经治疗的肿瘤也缩小了。

 

随着时间的推移,肿瘤会继续缩小,最终它们消失了。

 

“将近 3 年后,她还活着,而且情况很好,”鲍曼博士说。他的团队最近报告说,患者似乎对治疗产生了罕见的反应,称为远隔效应。

 

“远隔效应是一种迷人的现象,”鲍曼博士说,并指出它是在 1950 年代初期在小鼠实验中首次观察到的。

 

当放射治疗或其他类型的局部治疗不仅缩小目标肿瘤而且导致身体其他部位未经治疗的肿瘤缩小时,就会发生远隔效应。尽管仍在研究导致远隔效应的精确生物学机制,但认为免疫系统起着重要作用。

 

唤醒免疫系统 

“当您治疗经历远隔效应的患者的单个肿瘤时,您正在唤醒免疫系统并使其能够识别体内的其他肿瘤,”Billy W. Loo, Jr., MD, Ph.D 说.,斯坦福癌症研究所的放射肿瘤学家。

 

Weill Cornell Medicine 的医学博士 Silvia Formenti 解释说,为了应对辐射,肿瘤细胞可能会释放被免疫系统识别为威胁的物质,这可能会导致全身免疫反应,他的研究帮助建立了两者之间的联系。远隔效应和免疫系统。

 

“受辐射的肿瘤可以成为一种疫苗,”福尔蒙蒂博士补充道。这种治疗癌症的方法可以通过多种方式进行,包括放射治疗,称为原位疫苗接种。

 

Loo 博士表示,近年来,随着新免疫治疗药物的出现以及对免疫系统如何对抗癌症的深入了解,研究人员重新对远隔效应产生了兴趣。

 

2019 年,PubMed 科学出版物数据库中提及“远方效应”一词近 120 次,而十年前仅提及 4 次。

 

这项工作的大部分内容都集中在了解为什么会发生远隔效应。研究人员还一直在测试可能会增加转移性癌症患者发生远隔效应的可能性的治疗组合。

 

与辐射的历史联系 

在1953 年对远隔效应的首次描述中,一位名叫 RH Mole 的研究人员表明,辐射可以缩小小鼠一侧的肿瘤,并导致动物另一侧未经治疗的肿瘤消退。

 

为了解释放射领域之外的这种治疗效果,Mole 博士使用了 abscopal 这个词,它源自拉丁语,意为“远离目标”。

 

在 Mole 博士的报告发布后的几十年里,许多放射肿瘤学家怀疑远隔效应的存在,因为它很少被观察到。 “因为远隔效应是出乎意料的,而且往往是戏剧性的,所以它成为放射肿瘤学知识的一部分,”卢博士说。

 

但他和其他人指出,越来越多的证据表明这种现象是真实的,并且有可能更可靠地发生。

 

已经在各种类型的癌症中记录了远位反应,包括黑色素瘤、乳腺癌、肺癌肝癌。近年来,在胸膜间皮瘤和胸腺癌等不太常见的癌症患者中也有报道。

 

尽管绝大多数放射肿瘤学家从未目睹过患者的远隔效应,但那些说它是显着的。 “作为一名医生,当您看到患者的远隔效应时,您会感到震惊,”福尔蒙蒂博士说。 “一旦看过,就会永远记住。”

 

克服免疫反应的障碍 

远隔效应并不常见,部分原因是癌细胞有办法阻止免疫系统发现并杀死肿瘤细胞。

 

“鉴于有多少障碍阻止免疫系统检测和杀死已建立的肿瘤,不能指望仅靠辐射就能引起远隔效应,”福尔蒙蒂博士说。 “还必须消除识别和排斥癌细胞的一些既定障碍。”

 

威斯康星大学的 Zachary Morris 医学博士说,要发生远隔效应,“你必须克服阻止免疫反应消除肿瘤的生物学机制”,他研究了可能导致作为巨蟹座登月℠的一部分的远隔效应。

莫里斯博士和他的同事一直在小鼠身上测试一种方法,旨在恢复免疫系统识别和攻击癌细胞的能力,一旦这种能力丧失。

 

在这种被称为分子放射治疗的方法中,低剂量的辐射被传递到小鼠的所有肿瘤上;在肿瘤处,辐射会暂时消除称为淋巴细胞的免疫细胞,这些细胞会阻止针对癌细胞的免疫反应。

 

莫里斯博士指出,体内的其他淋巴细胞不会受到辐射的伤害,一旦克服了阻止此类攻击的障碍,它们就可以对肿瘤发起攻击。

 

“我们计划在患癌症的狗身上测试这种方法,这对人类来说是一个很好的模型,因为癌症是自然发生的,”他说。

 

结合免疫疗法和放射疗法 

触发远隔效应的另一种策略是将辐射与称为免疫检查点抑制剂的药物相结合,从而增强对癌症的免疫反应。

 

越来越多的临床试验证据表明,与单独使用放疗相比,在放疗中添加免疫检查点抑制剂会增加患者发生远隔反应的机会。

 

莫里斯博士指出,这两种方法可能是互补的。辐射可能有助于免疫系统识别肿瘤细胞,而免疫检查点抑制剂有助于其做出更强烈的反应。

 

Loo 博士说,虽然联合治疗可能会增加一些患者发生远隔反应的可能性,但该方法仍然“不能可靠地引发远隔效应”,并补充说“人们对学习如何优化策略非常感兴趣。”

 

NCI癌症治疗和诊断部门的Mansoor Ahmed 博士说,正在努力提高接受两种疗法的患者的远隔反应率,他领导了几个关于远隔效应的科学研讨会。

 

“但缺乏[来自实验室和动物研究]的数据,说明哪些剂量和方法最有可能在与免疫疗法相结合的情况下引发远外反应,这对该领域来说是一个巨大的挑战,”他继续说道。

 

发现 Abscopal 反应 

同时,研究人员继续报告与使用直接传递到肿瘤的各种类型的治疗相关的意外远隔反应。

 

例如,哥伦比亚大学的研究人员最近在对细菌进行的实验中观察到了远隔效应,他们设计了细菌,将一种称为纳米抗体的免疫治疗药物输送到单个小鼠肿瘤中。该药物靶向一种名为 CD47 的蛋白质,该蛋白质可促进某些癌症的生长。

 

当将细菌注射到小鼠肿瘤中时,它们引发了使肿瘤缩小的免疫反应。研究人员发现,一些有反应的免疫细胞随后迁移到其他未经治疗的肿瘤,并减缓了它们的生长。

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(在小鼠实验中,将流感疫苗注射到单个肿瘤中会吸引免疫细胞,这些免疫细胞随后会识别并攻击身体另一侧的癌细胞。)

“正如我们预期的那样,注射了细菌的肿瘤在 10 天内消失了,但随后我们在未经治疗的肿瘤中看到了非常有趣的远隔效应,”共同作者 Sreyan Chowdhury 博士说。哥伦比亚大学的候选人。 “这是一个惊喜。” 

 

“我们认为细菌在刺激远隔反应方面的作用类似于辐射,”他补充说,并指出一旦细菌被注射到肿瘤中,它们本身就不会扩散到其他肿瘤。

 

该方法可能是一种刺激免疫系统以发现和攻击太小而无法使用成像工具检测到的肿瘤的方法,共同作者、哥伦比亚大学的生物医学工程师 Tal Danino 博士补充说。

 

根据最近对小鼠的研究结果,流感疫苗可能是另一种治疗方法,当注射到肿瘤中时可以引起远隔效应退出免责声明 他们身体的两侧都有黑色素瘤。

研究人员发现,将流感疫苗注射到一个肿瘤中不仅减少了该肿瘤的生长,而且还减缓了动物另一侧未经治疗的肿瘤的生长。

 

“我们几乎同时看到小鼠两侧的肿瘤生长减慢,”拉什大学医学中心的首席研究员 Andrew Zloza 医学博士说,他的实验室研究了诸如 HIV 等传染性病原体如何改变身体对癌症的反应。

 

他的团队还将流感疫苗注射到患有一种乳腺癌并扩散到肺部的小鼠的肿瘤中,结果与患有黑色素瘤的小鼠相似。

 

在所有小鼠中,流感疫苗将某些可以识别和攻击癌细胞的免疫细胞吸引到注射的肿瘤上。研究人员发现,这改变了局部肿瘤环境,为其中一些免疫细胞迁移到其他肿瘤奠定了基础。

 

“如果其他地方有某种形式的危险,这些免疫细胞可以传播,”Zloza 博士说。 “所以,他们可以找到体内的其他肿瘤。” 他指出,需要更多的研究来确定哪种类型的免疫细胞在小鼠的远隔反应中最重要。

 

为了改善他们的结果,研究人员用免疫检查点抑制剂和流感疫苗治疗了小鼠——并且该策略奏效了。与单独使用流感疫苗相比,联合治疗在小鼠身上产生了更好的反应。

 

正在计划其中一些试验的 Zloza 博士指出,美国食品和药物管理局批准的流感疫苗价格低廉、容易获得且安全,可以在临床试验中作为潜在的癌症治疗方法进行测试。

 

“是时候进行临床试验了,”他继续说道。 “我们需要看看流感疫苗是否可以重新用作抗癌药物。”  

 

探索质子辐射 

在华盛顿大学医学院接受治疗并经历过远隔效应的肉瘤患者是第一批在接受质子辐射治疗后出现这种反应的人之一。

 

Baumann 博士指出,在触发远隔反应时,质子辐射可能比更传统的辐射类型具有某些优势,后者使用来自 X 射线、伽马射线或中子的高能辐射。

 

这些类型的辐射之间的区别在于,伽马射线和 X 射线束在穿过身体时不会停止,而质子治疗束的深度是可以控制的,这可能会限制无意中到达健康组织的辐射量。

 

“使用质子,您可以减少身体受到辐射的影响,这意味着您可以减少血液和血液中循环免疫细胞(可杀死肿瘤细胞)接触辐射的情况,”鲍曼博士解释说。

 

“免疫细胞对辐射非常敏感,”他继续说道。 “免疫细胞更多地暴露在辐射下会导致免疫细胞死亡,这可能会抑制远隔效应。”

 

他补充说,需要更多的研究来探索使用质子辐射治疗其他相同类型肉瘤患者的潜在益处。

 

更多研究和“新规则” 

Forenti 博士指出,还需要进行研究以确定使用辐射来刺激转移性癌症患者的远隔反应的更有效和可重复的方法。

 

尽管许多临床试验都在测试癌症患者的免疫疗法和放射治疗,但还没有大型临床试验提供证据来确定应该如何进行放射治疗以及以何种剂量来尝试引起远隔效应。

 

“我们可能不得不改变我们提供辐射的方式以获得最佳结果,”她说。 “这可能不像通常那样进行辐射管理那么简单。 

 

“当涉及到远方的反应时,”福尔蒙蒂博士继续说道,“我们可能需要遵循一些新规则——我们仍在弄清楚这些规则是什么。”

 

TAGS标签: 癌症 , 癌症护理 , 肉瘤
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