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脑癌细胞劫持基因“开关”以驱动肿瘤生长

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-29 17:08:31
癌细胞不遗余力地维持其生长、存活和扩散。现在科学家们相信他们已经发现了另一种癌细胞可能支持其不受控制的生长的方式。

脑癌细胞劫持基因“开关”以驱动肿瘤生长

癌细胞不遗余力地维持其生长、存活和扩散。现在科学家们相信他们已经发现了另一种癌细胞可能支持其不受控制的生长的方式。

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(胶质母细胞瘤细胞具有 x 形染色体(蓝色)和 通常发现致癌基因EGFR 的区域 (绿色),但也有带有许多额外EGFR拷贝的圆形 DNA 片段(红色)  。)

这一发现源于对脑癌细胞的研究,众所周知,脑癌细胞会将癌基因的多个拷贝潜入与染色体分离的环状 DNA片段中。在这项由 NCI 资助的新研究中,科学家们发现脑癌细胞还会将几种不同的遗传“开关”——帮助激活基因的 DNA 片段——滑入这些 DNA 环。

 

研究人员发现,开启开关(也称为增强子或调节元件)激活了复制的致癌基因,对于推动癌症的生长至关重要。

 

凯斯西储大学的 Peter Scacheri 博士说,11 月 27 日发表在Cell 上的研究结果支持了对癌症的不同思考方式。

 

“我们认为,不仅仅是致癌基因是[癌症]的驱动因素,而是致癌基因加上调控因素,”他解释说。

 

许多当前的癌症治疗针对关键癌基因产生的改变的蛋白质。但是,根据新发现,“我们正在考虑如何针对这些对这些圈子很重要的额外 DNA,”Scacheri 博士说。 “我们正在考虑如何利用这些新知识进行治疗。” 

 

致癌基因的额外副本

大约 40 年前,科学家们注意到一些癌细胞在其 DNA 中重复复制和粘贴相同的致癌基因——有时超过 50 次。这种称为癌基因扩增的现象在某些类型的癌症中很常见。

 

例如,在称为胶质母细胞瘤的侵袭性脑癌中,肿瘤细胞通常具有许多EGFR癌基因拷贝。

 

NCI癌症生物学部DNA 和染色体畸变分部的 Ian Fingerman 博士解释说,许多科学家认为仅仅拥有几个致癌基因拷贝就可能导致细胞癌变,他没有参与这项研究。 .

 

但那“是一种非常'以基因为中心'的观点,”他说。基因是 DNA 的一部分,其中包含制造蛋白质的信息。

 

Scacheri 博士和他的同事没有研究基因,而是想知道 DNA 的其他部分(如调节元件)是否与EGFR 一起在胶质母细胞瘤中扩增。

 

首先,该团队在来自胶质母细胞瘤的 174 个样本中寻找围绕扩增EGFR的 DNA 模式。事实证明,几乎每个肿瘤都包含与EGFR相同的两个开关。他们发现,这些开关还会激活缺乏基因扩增的细胞中的EGFR。

 

“当基因被扩增时,看起来它们正在寻找控制它们表达的调控元件,”Scacheri 博士说。

 

令人惊讶的是,“特定的增强子始终与癌基因共同扩增,”Fingerman 博士说。他补充说,这表明,随着时间的推移,某些增强子可能会被放大,因为它们为癌细胞提供了优势。

 

各种开关

进一步的实验在几个胶质母细胞瘤样本中发现了靠近扩增的EGFR的各种额外的开关。与其他两个开关不同,这些元件通常与染色体上的EGFR分离,通常不会激活基因。

 

在一些胶质母细胞瘤样本中,在与染色体分离的 DNA 环中发现了扩增的EGFR和伴随的开关。

 

此外,这些开关似乎对胶质母细胞瘤细胞至关重要。当科学家们使用 DNA 编辑技术单独干扰每个开关时,EGFR 基因表达和细胞存活率下降。

 

“在 DNA 循环中,基因和通常在染色体中被阻止的增强子之间的接触有可能通过额外促进基因表达来推动癌细胞生长,”Fingerman 博士指出。

 

在一些胶质母细胞瘤细胞中,开关的拷贝数多于EGFR 的拷贝数。 Scacheri 博士解释说,研究人员认为,优化开关的数量和种类可以帮助癌细胞存活和生长。

 

更重要的是,通常远离癌基因的开关的放大可能是一种更普遍的现象,而不仅仅是胶质母细胞瘤。研究人员在九种不同类型的癌症样本中发现了类似的扩增模式,包括髓母细胞瘤、神经母细胞瘤和维尔姆斯肿瘤。

 

Scacheri 博士指出,许多具有这种模式的癌症是难以治疗的侵袭性癌症。

 

神秘的 DNA 圈 

尽管 50 多年来,研究人员已经知道 DNA 环(也称为染色体外 DNA)在癌细胞中很常见,但关于它们如何形成以及它们的目的是什么,仍然存在许多问题。

 

一个想法是它们是在染色体破碎并重新组合在一起时产生的——这一事件被称为染色体碎裂。研究人员写道,这种可能性可以解释染色体远处部分的开关如何最终与EGFR一起进入 DNA 圈。

 

Scacheri 博士解释说,目前还不清楚 DNA 环中包含哪些遗传信息,但新技术使研究人员能够更仔细地观察。

 

“我们假设 [DNA 圈] 只是携带致癌基因,而其他一切都是垃圾。但事实证明,大部分额外的 DNA 都很重要,”他补充道。

 

Scacheri 博士解释说,对于癌细胞而言,拥有多个癌基因拷贝和小 DNA 环中的开关可能比在大而紧密排列的染色体中具有优势。

 

例如,最近的另一项研究表明,DNA 环中的基因比染色体中的基因更容易被激活,这可能使癌细胞更容易增加癌基因的表达。

 

Scacheri 博士建议,DNA 环还可能使癌细胞对压力(如癌症治疗)更具适应性。事实上,2013 年的一项研究表明,在胶质母细胞瘤细胞中,DNA 环中EGFR拷贝的数量可以上下波动,以帮助细胞抵抗阻断 EGFR 的药物的作用。

 

此外,Fingerman 博士指出,并非肿瘤中的所有癌细胞都具有相同数量的 DNA 环。他说,这种多样性可能会影响肿瘤对治疗的反应。

 

Scacheri 博士和他的同事计划进一步研究 DNA 圈,并希望找到一种方法来针对他们携带的许多开关。

 

Fingerman 博士说,由于开关通过激活基因转录起作用,因此针对转录方面的治疗,例如一类称为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的药物,也可能是探索的途径。

 

TAGS标签: 脑瘤 , 脑瘤检查 , 致癌
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