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克服癌症克星?KRAS 抑制剂在早期试验中显示出前景

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-29 17:54:19
经过数十年的尝试,2013 年,科学家们开发出一种突破性药物,该药物针对最难击中的癌症相关蛋白之一,称为 KRAS。现在,第一个进入临床试验的 KRAS 抑制剂的结果已经发布,到目前为止,看起来很有希望。

克服癌症克星?KRAS 抑制剂在早期试验中显示出前景

经过数十年的尝试,2013 年,科学家们开发出一种突破性药物,该药物针对最难击中的癌症相关蛋白之一,称为 KRAS。现在,第一个进入临床试验的 KRAS 抑制剂的结果已经发布,到目前为止,看起来很有希望。

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该实验药物,AMG 510,特异性地靶向KRAS的突变形式称为G12C。大约有三分之一的癌症是由有害的驱动突变的RAS基因家族。的KRAS G12C突变的人肺癌,患有结肠直肠癌的3%,而人与其他实体瘤1%至3%约13%的发现。

 

该试验的一名研究人员、印第安纳大学医学院的医学博士 Greg Durm 说,这意味着每年有数万人被诊断出患有癌症。

 

在人类癌症的小鼠模型中,这种治疗使肿瘤完全缩小,并且在某些情况下,导致长期治愈。而且,根据来自少数患者的初步数据,AMG 510 似乎是安全的,并且对具有KRAS G12C 突变的不同类型的肿瘤具有活性。

 

突变的 KRAS 蛋白曾经被认为是“不可成药的”,因为阻断酶的传统方法对 KRAS 不起作用。随着技术和药物发现技术的进步揭示了一种靶向蛋白质的新方法,这种观点最近开始发生变化。

 

Durm 博士说,10 月 30 日发表在《自然》杂志上的临床试验的早期结果“非常令人兴奋”。 KRAS 是“我们几十年来一直致力于实现的目标,我们终于有了看起来不仅可以忍受而且有效的东西,”他补充道。

 

另一位试验研究人员、莎拉坎农研究所的医学博士 Gerald Falchook 说,在 AMG 510 治疗后癌症缩小或消失的患者比例“对于一种新药来说非常高,这就是为什么每个人都对它如此兴奋”在科罗拉多州丹佛市。

 

对 KRAS 下药的直接方法

过去,主要的方法是通过阻断与KRAS相互作用的蛋白质或阻止它到达细胞中需要去的地方来间接攻击 KRAS 。然而,这些间接方法并不是很成功。

 

另一方面,AMG 510 和其他新药直接针对突变蛋白。

在健康细胞中,KRAS 就像一个分子开关,在“开启”和“关闭”状态之间循环以控制细胞生长和存活。 G12C 突变体在“开启”状态下花费的时间比正常情况多,从而加速细胞生长。 AMG 510 和其他新的 KRAS 抑制剂将 KRAS G12C 永久锁定在“关闭”状态。

 

加利福尼亚大学旧金山分校的 Kevan Shokat 博士解释说,这种直接靶向方法是通过一种用于发现药物的新技术(称为“束缚”)和更好地了解 KRAS G12C 的结构而实现的。他领导的第一项研究表明 KRAS G12C 可以直接下药,但没有参与 AMG 510 研究。

 

这种直接靶向方法“最初是作为一种巧妙的方法来攻击这种不可成药的蛋白质,但现在人们意识到不仅如此。它实际上可能使患者受益,我对此感到非常兴奋,”Shokat 博士说,他也是开发 KRAS 抑制剂的公司 Araxes Pharma LLC 的创始人和股东。

 

Shokat 博士解释说,因为这些新药通过与 KRAS 的突变部分相互作用起作用,所以它们应该只影响癌细胞而不是健康细胞。

 

小鼠研究的有希望的结果

在这项新研究中,安进公司的科学家们首先寻找改善阻断 KRAS G12C的旧药物的方法。他们设计了 AMG 510,其效力比原药强十倍。

 

研究人员发现,AMG 510 杀死了几种不同类型的携带KRAS G12C 突变的癌细胞,但不能杀死缺乏突变的细胞。

 

在植入人类KRAS G12C 突变结肠直肠癌细胞的小鼠中,用 AMG 510 治疗使肿瘤几乎消失。较高剂量的药物可使 80% 免疫系统完整的小鼠长期治愈。

 

AMG 510 与其他药物联合使用效果也很好。一些组合——包括化疗药物和靶向治疗——是协同的,这意味着这些药物具有增强的效果,而不仅仅是相加。

 

AMG 510 还显示出与一种免疫治疗药物的协同作用,该药物可阻断PD-1,这是一种在免疫细胞上发现的蛋白质。该药物是一类被称为免疫检查点抑制剂的疗法的一部分,该疗法已被批准用于治疗多种癌症类型。

 

研究人员发现,患有KRAS G12C 突变结肠肿瘤的小鼠很少被低剂量的 AMG 510 或检查点抑制剂单独治愈,但这种组合导致 90% 的治疗小鼠长期治愈。

 

更重要的是,联合治疗似乎可以提供长期保护,防止癌症再生长。在通过组合治愈的小鼠中,它们的免疫系统阻止了新植入的KRAS G12C 突变癌细胞的生长。新植入的含有不同KRAS突变(称为 G12D)的癌细胞的生长也被阻止。

 

AMG 510 的首次临床试验

受到小鼠研究结果的鼓舞,研究人员在具有KRAS G12C 突变的晚期癌症患者中启动了 AMG 510 的首次临床试验。该试验由 AMG 510 的制造商 Amgen, Inc. 资助。

 

《自然》杂志报道的前四名接受 AMG 510 治疗的患者的研究结果表明,该治疗使两名参与者的肿瘤部分缩小(部分缓解),并防止其他参与者的肿瘤进一步生长(疾病稳定)。所有四名参与者都患有非小细胞肺癌(NSCLC)。

 

9 月在 2019 年世界肺癌大会上公布了更多 NSCLC 患者的数据。在接受研究人员确定的 AMG 510 最佳剂量的 13 名患者中,7 名患者有部分反应,6 名患者病情稳定。

 

该试验的其他数据于 9 月下旬在欧洲肿瘤内科学会 2019 年大会上公布。在接受 AMG 510 治疗的 19 名结直肠癌患者中,14 名病情稳定,5 名癌症进展退出免责声明.

 

Falchook 博士指出,目前尚不清楚患者对治疗的反应通常需要多长时间。 “大多数有反应的患者仍在接受治疗……所以我们还不知道反应的中位持续时间是多少,”他说。

 

尽管任何患有KRAS G12C 突变肿瘤的人都有可能参加 AMG 510 的试验,但这种突变在 NSCLC 和结直肠癌中最为常见。 Falchook 博士指出,标准肿瘤基因检测可以检测出KRAS G12C 突变,并指出使用这些检测被认为是晚期癌症患者的标准护理。

 

迄今为止接受治疗的患者中,约有一半出现了与治疗相关的副作用,不到 10% 的患者报告了严重的副作用,包括贫血和腹泻。迄今为止,尚未报告需要减少剂量的副作用。

 

Falchook 博士指出,即使给予更高剂量的药物,“我们也看到了非常小的毒性”。

 

直接 KRAS 抑制剂的未来发展方向

Durm 博士警告说,虽然人们对这种新药已经很兴奋,但接受过它治疗的患者数量相对较少。

 

Durm 博士说,正在进行的试验的另一个分支是测试 AMG 510 与免疫检查点抑制剂的组合,并且正在计划将 AMG 510 与其他药物组合的试验。

 

“鉴于这种药物耐受性非常好,并且在临床前模型中已显示出与其他药物的协同作用,因此它是一种理想的药物,可以尝试与其他疗法联合使用,”他补充道。

 

以与 AMG 510 相同的方式直接靶向 KRAS G12C 的另外两种药物正在正在进行的临床试验中进行评估。 ARS-3248(Shokat 博士帮助开发)的一项小型临床试验正在招募患者。最近报道了用另一种药物 MRTX849 治疗的前两名患者的结果。

 

Shokat 博士说,科学家们正在尝试针对另一种突变 KRAS 蛋白 G13C 的类似直接靶向方法。但他指出,这种突变体不如 G12C 形式常见。

 

TAGS标签: 癌症 , 药物 , 肿瘤药物
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