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表观遗传变化被确定为某些 GIST 的原因

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-09-30 14:56:28
根据 NCI 资助的一项新研究,科学家们可能已经确定了某些形式的罕见癌症的原因,称为 胃肠道间质瘤(GIST)。然而,罪魁祸首不是有害的基因突变,这是癌症的典型特征,而是不涉及突变的基因变化——即所谓的表观遗传改变。

表观遗传变化被确定为某些 GIST 的原因

根据 NCI 资助的一项新研究,科学家们可能已经确定了某些形式的罕见癌症的原因,称为 胃肠道间质瘤(GIST)。然而,罪魁祸首不是有害的基因突变,这是癌症的典型特征,而是不涉及突变的基因变化——即所谓的表观遗传改变。

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(在正常细胞中,环锚将致癌基因与附近的“开关”分开。在 SDH 缺陷型 GIST 中,锚点丢失,开关打开致癌基因。)

大约 10% 的 GIST 患者患有一种称为SDH 缺陷型 GIST的疾病。这种类型的肿瘤以广泛的表观遗传改变为标志,但到目前为止,尚不清楚这些改变是否会导致癌症并可能成为治疗的潜在目标。

 

新研究表明,在某些 SDH 缺陷型胃肠道间质瘤患者的肿瘤中,表观遗传改变将几种细胞生长基因提高到如此高的水平,从而推动了癌症的生长。

 

更重要的是,用阻断这些基因产生的蛋白质的药物组合治疗大大减缓了小鼠体内缺乏 SDH 的胃肠道间质瘤的生长,麻省总医院和博德研究所的 Bradley Bernstein 医学博士和他的同事于 10 月 16 日在Nature 上报道。其中一种药物舒尼替尼 (Sutent)用于治疗另一种形式的 GIST。另一种是 infigratinib(也称为 BGJ398),正在对几种类型的癌症进行临床试验。

 

NCI儿科肿瘤科的医学博士 John Glod 博士说,对于 SDH 缺陷型 GIST,没有有效的药物治疗,这种 GIST 通常发生在儿童和年轻人的胃中。他解释说,在手术切除肿瘤后,大多数患者都会仔细监测癌症的生长情况。

 

NCI癌症生物学部DNA 和染色体畸变分部项目主任 Ian Fingerman 博士说,该研究结果“有可能为治疗干预开辟新途径……在 GIST 肿瘤的这一子集中。” Glod 博士和 Fingerman 博士均未参与该研究。

 

三维 DNA 景观

尽管可能难以想象,但大约 6 英尺的 DNA 适合每个人类细胞的细胞核。为了使这成为可能,DNA 被缠绕、编织并折叠成类似于缠结的纱线堆的紧凑结构。

 

但是 DNA 并不是随意散布在细胞核周围——而是经过精心安排以创建一个精确的三维“景观”,其中 DNA 的每个部分都被放置在特定位置。

 

这种精确的景观有助于控制哪些基因被开启以及何时开启。例如,DNA 可以折叠成环,以将某些基因与附近的“开关”分开——DNA 的一部分将基因发送到超速状态,也就是说,使它们产生更多的蛋白质。

 

表观遗传改变可以改变 DNA 的折叠方式,影响哪些基因被打开和关闭。 Bernstein 博士解释说,这种变化在一定程度上是使血细胞与神经细胞不同的原因,即使它们具有完全相同的基因组。

 

SDH 缺陷型 GIST 的表观遗传改变

Bernstein 博士的团队研究癌症等疾病的表观遗传改变。该小组对 GIST 产生了兴趣,因为尽管这些肿瘤中的绝大多数是由两个致癌基因(KIT和PDGFRA)的突变引起的,但一些 GIST 肿瘤缺乏这些突变。

 

然而,这些缺乏KIT和PDGFRA突变(也称为野生型 GIST)的肿瘤中的大多数具有导致一种名为 SDH 的蛋白质丢失的遗传或表观遗传改变。几年前,NCI 研究人员发现SDH 缺陷型 GIST 具有广泛的表观遗传变化,但尚不清楚这些变化是否以及如何导致癌症生长。

 

这项新研究表明,表观遗传改变实际上会导致缺乏 SDH 的 GIST 的生长。

 

研究人员发现,更具体地说,称为 DNA甲基化的表观遗传变化取代了 SDH 缺陷型 GIST 肿瘤中的数百个 DNA“锚”。 Bernstein 博士解释说,锚在相邻的 DNA 环之间形成物理边界,就像两个鞋带环之间的结。

 

一些移位的锚位于含有癌基因FGF3、FGF4和KIT 的环附近。没有锚点,致癌基因能够与相邻环中的开关相互作用。

 

“在正常情况下,[锚点] 保护致癌基因免受另一个循环中的开关的影响。但我们发现 DNA 甲基化破坏了锚点,导致环合并为一个,”伯恩斯坦博士说。

 

研究人员发现,结果,所有三个基因都被打开并产生了高水平的蛋白质。相比之下,在KIT或PDGFRA突变 GIST患者的肿瘤中,FGF3 和 FGF4 蛋白水平较低或未检测到。

 

Bernstein 博士说,这些发现表明,即使“在没有突变的情况下,癌基因仍然可以被有效激活”。

 

治疗的机会?

该团队想知道靶向 KIT 和 FGF 的药物是否可以阻止 SDH 缺陷型 GIST 的生长。

 

因此,他们使用来自 SDH 缺陷型 GIST 患者的肿瘤样本创建了一个小鼠模型。根据实验室测试,该模型似乎忠实地代表了患者的肿瘤。

 

Glod 博士指出,过去很难创建 SDH 缺陷型 GIST 的实验室模型,因此拥有一个用于测试潜在疗法的模型非常重要且有用。

 

用舒尼替尼(一种阻断 KIT 和其他蛋白质的药物)治疗小鼠对肿瘤生长的影响很小。但是用 infigratinib(一种阻断 FGFR(与 FGF 相互作用的蛋白质)的实验性药物)治疗,大大减缓了肿瘤的生长。

 

研究人员发现,同时用舒尼替尼和 infigratinib 治疗小鼠甚至更有效,即使在治疗停止后,与单独使用任何一种药物相比,它们都能在更大程度上和更长的时间内抑制肿瘤生长。

 

Bernstein 博士和他的同事目前正在与 NCI 的临床治疗评估计划合作,希望为 SDH 缺陷型 GIST 患者启动 infigratinib 的临床试验。伯恩斯坦博士说,他们的目标是进一步测试联合治疗。

 

Glod 博士指出,SDH 缺陷型 GIST 通常生长非常缓慢,因此需要仔细考虑任何治疗的潜在副作用。

 

Glod 博士补充说,在一项小型临床试验中,对 Infigratinib 与另一种阻断 KIT 的药物伊马替尼(格列卫)联合进行了测试,用于先前接受过伊马替尼治疗的胃肠道间质瘤患者。这种组合似乎是可以耐受的,尽管它没有缩小肿瘤。他说,类似的组合是否对 SDH 缺陷型 GIST 患者更有效是一个悬而未决的问题。

 

Glod 博士领导正在进行的一项针对野生型 GIST 患者的临床试验,该试验正在测试 guadecitabine,一种逆转 DNA 甲基化的药物。

 

癌症的表观遗传罪魁祸首

癌症研究人员多年来一直在研究表观遗传学,研究表明表观遗传改变在多种癌症中很常见。事实上,有几种针对表观遗传变化的药物被用作癌症治疗。

 

但是“表观遗传学领域仍然存在的许多问题之一是:将表观遗传畸变与特定疾病联系起来的潜在机制是什么?” 芬格曼博士说。他补充说,这项研究是为数不多的将非常具体的表观遗传变化确定为癌症原因的研究之一。

 

Bernstein 博士的团队还确定了一种称为IDH突变型神经胶质瘤的脑癌的表观遗传罪魁祸首。与 SDH 缺陷型 GIST 一样,IDH突变型神经胶质瘤具有广泛的 DNA 甲基化变化,他们表明,这会破坏环锚并激活PDGFRA癌基因。

 

TAGS标签: 胃癌 , 胃癌治疗
还有这些:
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