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双功能病毒设计用于杀死肿瘤细胞并支持免疫细胞

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-01 15:44:46
设计用于杀死癌细胞的病毒已经被用于治疗一种形式的皮肤癌,并且正在被广泛测试作为其他癌症的治疗方法。

双功能病毒设计用于杀死肿瘤细胞并支持免疫细胞

设计用于杀死癌细胞的病毒已经被用于治疗一种形式的皮肤癌,并且正在被广泛测试作为其他癌症的治疗方法。

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(被痘苗病毒感染的细胞。一些正在研究的溶瘤病毒是工程痘苗病毒。)

一项新研究表明,这种被称为溶瘤病毒的病毒可以进一步增强,以提高人体对肿瘤的免疫反应。研究人员发现,这种新型溶瘤病毒可以同时杀死癌细胞,并为吸入肿瘤的免疫细胞提供一种激素,它们需要执行自己的细胞杀伤功能。

 

在患有黑色素瘤的小鼠中,这种双功能病毒在缩小和消除肿瘤方面比标准溶瘤病毒更有效。

 

该研究的结果于2019年 9 月 17 日发表在Immunity 上。

 

NCI癌症生物学部项目主任菲利普·达施纳 (Phillip Daschner) 解释说:“这里的新事物是,这种病毒被设计成可以缓解免疫抑制”,此外还可以彻底杀死肿瘤细胞。他没有参与这项研究。 “这是一个可以迅速转化为用于患者的想法。”

 

被有毒环境关闭

溶瘤病毒会杀死单个癌细胞,但研究还表明它们可以增强免疫系统识别和杀死肿瘤的能力。

 

病毒特异地进入肿瘤细胞并进行复制,最终使细胞分裂。当这种破裂发生时,可以被免疫系统识别的肿瘤细胞蛋白——称为肿瘤抗原——被释放到血液中。这个过程可以将 T 细胞吸引到肿瘤中以开始杀死癌细胞,甚至可能触发它们识别身体其他部位的转移性癌症。

 

但领导这项新研究的匹兹堡大学医学中心的 Greg Delgoffe 博士解释说,让 T 细胞到达并进入肿瘤只是挑战的一部分。 “肿瘤环境本身就是有毒的,”他说。 “当 T 细胞进入时,它们会经历严酷、低氧、沙漠般的景观。” 这种环境会使免疫细胞无法发挥作用。

 

Delgoffe 博士的实验室一直在测试一种溶瘤病毒(牛痘病毒的工程版本),以更好地了解肿瘤病毒感染后癌症和免疫细胞之间的相互作用如何变化。他们发现,当注射到小鼠的肿瘤中时,他们的病毒能够诱导大量 T 细胞进入肿瘤。

 

研究人员发现,新到达的 T 细胞似乎健康而充满活力。但 T 细胞的杀伤能力会逐渐减弱,将它们从强大的破坏者转变为对癌细胞伤害能力有限的枯竭旁观者——这种现象通常被称为衰竭。

 

Delgoffe 博士和他的团队最初在肿瘤中发现的 T 细胞并未耗尽,这表明它们是新到达肿瘤中的。然而,额外的测试表明,这些新到达的 T 细胞在进入肿瘤后迅速出现代谢问题。

 

Delgolffe 博士说,人们经常将免疫疗法称为“加速剂”,或者说可以“停止”免疫系统的药剂。 “但是如果油箱里没有油,油门和刹车就无所谓了。” 

 

“病毒本身在激活免疫细胞方面做得非常好,”他说。所以研究小组想要增强病毒,他继续说,这样它就会向当地环境分泌一些东西,为 T 细胞提供气体。

 

支持 T 细胞

该团队迅速将一种叫做瘦素的激素作为一种可能的支持分子。瘦素最出名的是帮助身体调节饥饿感,从而调节体重。但它也是人体免疫细胞所需要的。

 

研究人员分析的肿瘤不仅具有低浓度的瘦素,而且这些肿瘤中的 T 细胞具有高水平的激素受体。 “对于疲惫的 T 细胞来说尤其如此,”德尔高夫博士解释说。

 

在研究细胞培养发现,高水平的瘦素增强T细胞杀死肿瘤细胞的能力。因此,研究人员尝试将高剂量的瘦素直接输送到患有黑色素瘤的小鼠的血液中。然而,以这种方式传递的瘦素对肿瘤内的 T 细胞没有影响。

 

为了迫使瘦素深入肿瘤微环境,Delgoffe 博士的团队重新设计了他们的溶瘤病毒,以携带瘦素生产基因。一旦进入癌细胞,病毒在自我复制时也会产生瘦素。

 

当研究人员将他们的双功能病毒直接注射到小鼠的黑色素瘤肿瘤中时,肿瘤明显缩小,大约四分之一的小鼠出现了完全反应(即它们的肿瘤完全消失)。这些小鼠的寿命明显长于注射了不携带瘦素基因的对照病毒的小鼠。

 

表达瘦素的病毒还提高了侵袭性胰腺癌小鼠模型的存活率。

 

相比之下,表达瘦素的病毒并没有增加携带肿瘤的小鼠的存活率,这些肿瘤已知具有支持 T 细胞的微环境,超出了注射不含瘦素基因的溶瘤病毒所见。

 

预防癌症复发的潜力

注射瘦素表达病毒似乎也可作为某些黑色素瘤小鼠的癌症疫苗。当研究小组将相同的肿瘤细胞注射到对瘦素工程病毒产生完全反应的小鼠体内时,大多数小鼠的免疫系统阻止了肿瘤的再生长。

 

在少数确实有肿瘤再生长的小鼠中,它们的肿瘤生长速度较慢。 Delgoffe 博士说,这表明工程病毒已经启动了免疫系统来记住和识别肿瘤细胞(免疫记忆)。

 

“非常令人兴奋的是,有一些证据表明免疫记忆可以对抗肿瘤,”达施纳说。 “如果这能像疫苗一样发挥作用,希望患者能够产生可以预防肿瘤复发的免疫力。”

 

Delgoffe 博士和他的团队现在正在研究改变病毒的瘦素成分是否会导致更好的反应。这些调整包括改造瘦素,使其更好地发现和结合 T 细胞,并使其在肿瘤微环境中持续更长时间。研究人员还计划测试除瘦素之外的其他支持性分子添加到他们的病毒中。

 

Daschner 解释说,在这种双功能病毒准备好在人体中进行测试之前,还需要进一步的研究,包括了解这种病毒在注射到血液中是否能像注射到肿瘤中一样发挥作用。他说,对人来说,直接注射到肿瘤中并不总是可能的。

 

病毒并不是唯一被研究作为潜在癌症治疗方法的微生物。例如,NCI 的Bugs as Drugs计划正在支持基于细菌和噬菌体(感染细菌的微小病毒)的治疗研究。 “这是一类非常令人兴奋的潜在新疗法,”他说。

 

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