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新发现的“不要吃我”信号可能是癌症免疫疗法的靶点

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-03 17:35:03
癌细胞可以帮助它们在体内获得和维持立足点的一个特性是它们能够逃避人类免疫系统的检测和破坏。例如,一些肿瘤细胞会产生高于正常量的蛋白质,称为“不要吃我”信号,这些信号存在于细胞表面。

新发现的“不要吃我”信号可能是癌症免疫疗法的靶点

癌细胞可以帮助它们在体内获得和维持立足点的一个特性是它们能够逃避人类免疫系统的检测和破坏。例如,一些肿瘤细胞会产生高于正常量的蛋白质,称为“不要吃我”信号,这些信号存在于细胞表面。

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(被称为巨噬细胞(绿色)的免疫细胞吞噬了用阻断 CD24 和 CD47 蛋白的抗体处理的乳腺癌细胞(红色)。)

这些“不要吃我”的蛋白质是一种免疫检查点。斯坦福大学医学院的医学博士 Irving Weissman 解释说,它们“就像癌症的隐形斗篷”,防止被称为巨噬细胞的白细胞检测、吞噬和吞噬肿瘤细胞。

 

在一项新研究中,Weissman 博士和他的同事们发现一种名为 CD24 的蛋白质是一种新的“不要吃我”信号,他们认为这是癌症免疫疗法的潜在目标。

 

研究小组的研究结果表明,众所周知的难以治疗的卵巢癌和三阴性乳腺癌是可以通过阻断 CD24 来靶向治疗的癌症,医学博士、博士 Amira Barkal 说。斯坦福大学的学生和这项新研究的首席研究员,该研究于 7 月 31 日发表在《自然》杂志上。

 

NCI癌症生物学部的Susan McCarthy 博士说,需要进一步的工作来更好地了解 CD24 在人类肿瘤中的作用并开发可以阻断其活性的药物。但这项研究“提供了真正的可能性”,即靶向 CD24 可能有助于患者的免疫系统更强大地对抗某些癌症,包括卵巢癌和三阴性乳腺癌,迄今为止免疫疗法对这些癌症的疗效有限,麦卡锡博士说。

 

已经使用的大多数类型的免疫疗法都针对称为 T 细胞的白细胞,它们是人体第二道免疫防御系统(称为适应性免疫)的关键组成部分。相比之下,CD24 抑制的巨噬细胞是先天免疫系统的一部分——身体抵抗感染和异常细胞的第一道防线。

 

麦卡锡博士说,新发现提醒我们巨噬细胞,而不仅仅是 T 细胞,可以消灭癌细胞。

 

寻找新的“不要吃我”的信号

“不要吃我”信号的通常目的是防止巨噬细胞攻击体内的正常细胞。在过去十年中,Weissman 博士的实验室已经确定了另外三种“别吃我”的蛋白质,即 PD-L1、CD47 和 B2M,癌细胞利用这些蛋白质来逃避巨噬细胞。

 

除了作为巨噬细胞“不要吃我”的信号外,存在于某些肿瘤细胞上的 PD-L1 还与 T 细胞上的 PD-1 免疫检查点蛋白结合,以降低适应性免疫反应。

 

针对肿瘤细胞上的 PD-L1 的治疗已经用于治疗某些类型的癌症,而阻断 CD47 的抗体正处于早期临床试验中。 (Weissman 博士是一家拥有 CD47 发现许可的公司的联合创始人、董事和顾问。)

 

因为并非所有表达 CD47 的癌症患者对 CD47 阻断抗体的反应都相同,Barkal 和 Weissman 博士实验室的其他人怀疑某些肿瘤细胞具有额外的、未知的“不要吃我”的蛋白质。

 

为了寻找新的“不要吃我”蛋白质,该团队利用了这样一个事实,即所有三种先前鉴定的此类蛋白质在巨噬细胞内产生相似类型的信号。 Weissman 博士说,这些信号抑制了巨噬细胞吞噬细胞的能力。

 

“我们开始研究各种人类癌症,看看是否还有其他分子使用这种相同类型的信号传导机制,并在不同的肿瘤类型中以高水平存在。这就是我们在 CD24 上的归宿,”Barkal 说。

 

使用来自数据癌症基因组图谱程序和NCI的目标程序,斯坦福研究小组发现,表达所述的CD24基因在肿瘤比在对应的正常组织更高。 CD24表达在卵巢癌中升高最为显着。在三阴性乳腺癌中,它也明显高于健康乳腺细胞或雌激素和孕激素受体阳性乳腺癌。

 

在进一步的实验中,该团队表明,浸润肿瘤的巨噬细胞通过一种称为 Siglec-10 的受体与 CD24 相互作用。

 

阻止 CD24 的案例

为了确定 CD24 是否是一种新的“不要吃我”的蛋白质,研究人员使用基因编辑工具从实验室培养的人类乳腺癌细胞系中去除了制造 CD24 蛋白质的基因。然后,他们将 CD24 缺陷细胞和正常乳腺癌细胞与实验室培养皿中的人类巨噬细胞混合。

 

“我们发现,CD24 缺陷的细胞比具有 CD24 的癌细胞更容易被巨噬细胞吞噬、吞噬或清除,”巴卡尔说。

 

用一种抗体治疗表达 CD24 的肿瘤细胞(包括来自转移性卵巢癌或三阴性乳腺癌患者的肿瘤细胞),这种抗体可以阻断 CD24 与其巨噬细胞上的受体 Siglec-10 之间的相互作用,也增强了巨噬细胞清除肿瘤细胞的能力。肿瘤细胞。相比之下,CD24 阻断抗体对缺乏 CD24 的肿瘤细胞的巨噬细胞清除没有影响。

 

小鼠实验进一步将 CD24 与肿瘤生长联系起来,并表明它可以阻止巨噬细胞攻击肿瘤细胞。此外,在肿瘤已经形成的小鼠中,与非 CD24 靶向(对照)抗体治疗相比,在 2 周内用五剂 CD24 阻断抗体治疗可减少肿瘤生长。

 

由于某些肿瘤细胞的 CD24 和 CD47 水平可能升高,因此该团队还在实验室实验中测试了联合治疗与 CD24 和 CD47 阻断抗体对各种肿瘤细胞类型的影响。

 

研究小组得出结论,研究结果表明,阻断多种“不要吃我”的蛋白质可能对治疗某些癌症更有效,而且 CD24 是其他癌症(包括卵巢癌和三阴性乳腺癌。

 

而且由于某些肿瘤中的 CD24 水平明显高于相应的正常组织,Barkal 说,CD24 阻断疗法应该能够在不伤害健康细胞的情况下靶向和消除肿瘤细胞。

 

“这项研究很重要,因为我们已经从早期研究中得到迹象表明,如果一个肿瘤细胞有多种‘不要吃我’的蛋白质,那么你将不得不阻断多种蛋白质并找出哪些对每种癌症至关重要类型,”麦卡锡博士说。

 

规划前进的道路

为了跟进新发现,Barkal 说:“我们需要分析更多来自患者的原发肿瘤,以确定 CD24 在乳腺癌、卵巢癌和其他癌症中存在的程度——并发现其水平升高。”

 

Weissman 博士说,未来的工作还需要确定是否有其他“不要吃我”的信号应该被阻止。他说,确定哪些在每种癌症类型中表达,以及在具有相同肿瘤类型的不同患者中表达,可能有助于预测哪些患者会对阻断这些信号的特定疗法产生反应,他说。

 

Barkal 说,从长远来看,该团队希望开发一种可安全用于人体的 CD24 阻断抗体,并开始在患者身上进行测试。

 

“我们仍然不知道 CD24 阻断剂本身是否对某些癌症有效,或者是否需要与其他免疫疗法或其他抗癌药物联合使用才能优化效果,”Barkal 说。

 

此外,Weissman 博士警告说,虽然该团队在实验室实验中使用了一种特定类型的人类巨噬细胞,但患者的情况可能会更加复杂。他说,人类免疫系统包括许多巨噬细胞亚型,而单个人类肿瘤可能包含不止一种。

 

TAGS标签: 免疫治疗 , 免疫系统
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