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改进癌症免疫疗法:克服“耗尽”T细胞的问题

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-05 17:58:22
癌症免疫疗法依赖于让T 细胞——免疫系统对感染和患病细胞的主要杀手——来攻击和杀死肿瘤细胞。但是免疫疗法有一个重要的绊脚石:T 细胞的杀伤能力会减弱,这种现象通常被称为衰竭。

改进癌症免疫疗法:克服“耗尽”T细胞的问题

癌症免疫疗法依赖于让T 细胞——免疫系统对感染和患病细胞的主要杀手——来攻击和杀死肿瘤细胞。但是免疫疗法有一个重要的绊脚石:T 细胞的杀伤能力会减弱,这种现象通常被称为衰竭。

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(细胞核中含有 TOX(蓝色)的精疲力竭的 T 细胞。)

来自世界各地的研究小组现在已经确定了几种蛋白质,这些蛋白质似乎在将 T 细胞从强大的破坏者转变为损害癌细胞能力有限的耗尽的旁观者方面发挥着核心作用。

 

最近的一系列研究——包括 6 月 17 日发表在Nature 上的三项研究和 5 月 31 日首次发表在PNAS上的一项研究——主要集中在一种蛋白质上,特别是一种称为 TOX的转录因子。然而,研究人员强调,TOX 并不是孤狼。它与其他几种转录因子(其主要功能是帮助打开和关闭基因)一起协调 T 细胞中的耗竭“程序”。

 

大部分研究涉及在实验室研究和小鼠模型中完成的工作,因此需要更多的研究来更好地了解 TOX 和这些其他蛋白质对癌症患者 T 细胞耗竭的影响程度,John Wherry 博士说,宾夕法尼亚大学免疫学研究所所长,他领导了一项自然研究。

 

但他补充说,如果进一步的研究证实了 TOX 和其他转录因子在控制 T 细胞耗竭方面的作用,它可能会开辟提高癌症免疫疗法有效性的潜在策略。

 

通过免疫疗法,“我们的工作是重新引导免疫反应,”他说。了解控制 T 细胞耗竭的事件“使我们能够更好地处理如何做到这一点。”

 

需求研究领域

T 细胞不只有一种口味。存在具有不同功能的不同 T 细胞群体,即使在被称为细胞毒性 T 细胞的亚群中,其主要工作是杀死有问题的细胞。

 

例如,效应 T 细胞会立即寻找并摧毁特定威胁,如病毒感染细胞或肿瘤细胞。一些效应 T 细胞最终会发育或分化为记忆 T 细胞,如果同样的威胁再次出现,这些 T 细胞可以永久地留在体内以迅速集结。

 

但是,当免疫系统被迫长时间处于活动状态时,例如持续的病毒感染或癌症的逐渐发展,效应 T 细胞可能会失去动力。

 

耗尽的 T 细胞的一个标志是其表面出现检查点蛋白(如PD-1和CTLA-4)的增加,这会导致这些 T 细胞停止工作。免疫检查点抑制剂会阻断这些检查点蛋白,从而加快对肿瘤的免疫反应。

 

但研究表明,在耗尽的 T 细胞中阻断检查点蛋白的活性并不能达到这个目的。这很重要,因为所谓的热肿瘤,即那些含有免疫细胞并因此应该是对免疫疗法做出反应的理想候选者的肿瘤,“通常只是充满了耗尽的 T 细胞,”Wherry 博士解释说。

 

因此,如果研究人员要成功地使免疫疗法治疗如检查点抑制剂对更多患者更有效,他说,耗尽的 T 细胞是“我们需要更好地了解的重要 T 细胞群”。

 

新嫌疑人

为了更多地了解 T 细胞耗竭的发展,四项研究中的每一项都使用复制病毒感染和肿瘤发展的实验分析了在细胞毒性 T 细胞中发现的基因和蛋白质的差异。

 

所有研究组都发现,最大的表达差异之一是 TOX 基因,该基因在衰竭的 T 细胞中始终以非常高的水平表达,但在效应和记忆 T 细胞中的表达水平非常低。

 

在一项自然研究中,由纪念斯隆凯特琳癌症中心的 Andrea Schietinger 博士领导的研究小组表明,在新病毒感染的实验室模型中,TOX 水平仍然很低。但是一旦感染变得更加慢性,TOX 水平就会飙升并保持高位。

 

在另一项自然研究中,由德国慕尼黑工业大学和田纳西州圣裘德儿童研究医院的研究人员领导的一个小组表明,TOX 似乎对耗尽的 T 细胞的形成至关重要。

 

但是很少有蛋白质可以单独起作用。在PNAS研究中,由加州拉霍亚免疫学研究所 Anjana Rao 博士领导的研究小组表明,TOX 与相关蛋白质 TOX2以及其他几种蛋白质之间存在很强的相互依赖性。转录因子,包括一个叫做 NR4A 的家族和一个叫做 NFAT 的家族。

 

在之前的一项研究中,Rao 博士的小组发现,在衰竭的T 细胞中发现了高水平的 NR4A 转录因子。事实上,她强调说,在她的团队参与的所有耗竭 T 细胞研究中,TOX、TOX2 和 NR4A 转录因子都“一遍又一遍”地得到了很好的体现。

 

精疲力竭的原因是什么?

那么 TOX 和这些其他转录因子是如何导致精疲力竭的呢?

 

几项研究的证据指向表观遗传机制——即染色质结构的变化,染色质是细胞核中遗传物质的分子包装。这些变化改变了染色质对转录因子和转录机制其他组件的可及性。染色质的某些区域是开放还是封闭会影响细胞中最终产生哪些蛋白质,从而影响细胞的行为。

 

例如,在宾夕法尼亚大学领导的研究中,研究人员表明 TOX 与几种参与打开和关闭染色质的特定酶相互作用。

 

NCI癌症生物学部的Susan McCarthy 博士说,从将这些发现转化为潜在治疗方法的角度来看,TOX 以这种方式影响染色质这一事实很重要。

 

她说,影响这些转录因子行为的疗法是“你如何考虑将 [T 细胞] 潜在地翻转到另一种状态”。

 

改善免疫疗法?

事实上,有几项研究测试了如果消除 T 细胞中的 TOX 会发生什么。

 

当 Schietinger 博士和她的同事将缺乏 TOX 基因的 T 细胞引入患有肿瘤的小鼠时,他们发现 T 细胞远没有成为癌细胞的强大杀手,而是死亡了。

 

他们写道,这些发现支持了 T 细胞耗竭不是免疫系统缺陷,而是一种生物自卫机制的观点。 Schietinger 博士在新闻发布会上说,疲惫的发生“是有原因的”,“以防止 [T] 细胞受到过度刺激而死亡。”

 

麦卡锡博士同意了。事实上,她说这些研究的结果支持这样一种观点,即 T 细胞耗尽“不仅仅是一个阶段或不幸的后果”。相反,耗尽的 T 细胞是 T 细胞的“独立谱系”,仍然可以发挥作用。

 

与此同时,Rao 博士的团队采用了不同的方法,将CAR T 细胞设计为同时缺乏 TOX 和 TOX2。他们使用的 CAR T 细胞在其他方面与食品和药物管理局已经批准用于治疗白血病和淋巴瘤的两种疗法相似。

 

当他们使用工程化 CAR T 细胞治疗患有黑色素瘤的小鼠时,这种治疗比标准 CAR T 细胞或仅缺乏 TOX 或 TOX2 的细胞有效得多。

 

但是,Rao 博士说,去除 TOX 和 TOX2 可能不是达到同一目的的唯一方法。在她的小组早期的研究中,在同一黑色素瘤小鼠模型中,缺乏 NR4A 的 CAR T 细胞也比未改变的 CAR T 细胞更有效。

 

“这有力地证明了[去除]不同的转录因子可以做几乎完全相同的事情,”她说。

 

McCarthy 博士说,从实际的角度来看,开发可以操纵体内已经耗尽的 T 细胞转录机制的药物可能特别具有挑战性。因此,像 CAR T 细胞疗法这样的方法,你可以在实验室中对效应 T 细胞进行基因工程,她继续说,可能是将这些发现转化为新疗法的最佳选择。

 

 

还有这些:
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