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抑制免疫检查点蛋白的产生可减缓小鼠的肝癌

来源:互联网 作者:羽昕 人气:0 发布时间:2021-10-12 17:54:43
研究人员发现了一种非常规的方法来释放小鼠的免疫系统对抗肝癌。研究人员没有直接阻断保护肿瘤免受免疫系统影响的免疫检查点蛋白的活性,而是使用一种研究药物来抑制蛋白质的产生。

抑制免疫检查点蛋白的产生可减缓小鼠的肝癌

研究人员发现了一种非常规的方法来释放小鼠的免疫系统对抗肝癌。研究人员没有直接阻断保护肿瘤免受免疫系统影响的免疫检查点蛋白的活性,而是使用一种研究药物来抑制蛋白质的产生。

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(在翻译过程中,细胞利用 mRNA 中携带的遗传信息制造蛋白质。一项新研究表明,一种实验性药物可以破坏 PD-L1 蛋白的翻译。)

在 NCI 资助的研究中,eFT508(一种药物,也称为 tomivosertib)治疗减缓了小鼠肝脏肿瘤的生长并延长了小鼠的生存期。

 

该研究的首席研究员、加州大学的 Davide Ruggero 博士说,目前正在临床试验中测试 Tomivosertib 作为几种不同癌症类型的潜在治疗方法,并且正在考虑对肝癌患者进行试验。旧金山。

 

尽管肝癌有多种治疗选择,但治疗起来可能很困难,尤其是当癌症扩散到其他器官时。再加上最近肝癌发病率的急剧上升,对新的治疗策略提出了很高的需求。

 

该研究于2019年 1 月 14 日发表在《自然医学》杂志上,揭示了一种以前未知的机制,通过该机制,癌细胞会增加 PD-L1 的水平,PD-L1 是一种免疫检查点蛋白,当它以相对较高的水平存在时,可使癌细胞避免被检测和破坏。免疫系统。

 

未参与该研究的明尼苏达大学的 Vitaly Polunovsky 博士说,针对这种新机制是“一种非常有吸引力的方法”,因为它不会影响正常细胞。

 

癌症对蛋白质翻译的控制

大约 20 年前,Ruggero 博士通过研究如何在火山温泉中生长的微生物中产生蛋白质,开始了他的科学生涯。这项工作最终使他研究了癌细胞中蛋白质产生的相同过程。

 

蛋白质是通过两个高度协调的步骤产生的。首先,一段 DNA——一个基因——通过一个称为转录的过程被复制到一个称为信使 RNA (mRNA)的互补分子中。在称为翻译的第二步中,mRNA 被用作构建蛋白质的模板。

 

在 2000 年代初期,研究人员开始了解到致癌基因(称为癌基因)会影响翻译过程,从而导致有助于肿瘤生长和存活的蛋白质产量增加。随后的研究表明,不同的致癌基因会影响翻译过程的各个方面。

 

例如,Ruggero 博士和他的同事发现,一些致癌基因会 增加一种叫做 eIF4E 的蛋白质的活性,这是启动翻译过程所必需的。

 

其他研究表明,致癌基因可以通过两种方式提高 eIF4E 的活性:产生更多的 eIF4E 和对其进行化学修饰。例如,MYC癌基因导致更高水平的 eIF4E 蛋白,而KRAS癌基因促进 eIF4E 的修饰。

 

当 eIF4E 的活性增强时,它会刺激一组选定的 mRNA 的翻译,其中许多编码控制细胞生长、细胞存活和新陈代谢的蛋白质。因此,eIF4E 过度活跃与癌症的发生和发展直接相关。

 

肝癌模型的翻译差异

为了更好地了解癌症中的翻译是如何改变的,研究人员创建了两种肝癌小鼠模型。

 

一种模型具有MYC和KRAS癌基因的肝脏特异性表达,这通常在人类肝癌中发现。另一个模型在肝脏中仅表达KRAS癌基因。

 

尽管两组小鼠都发生了肝脏肿瘤,但在 MYC-KRAS小鼠中,肿瘤发生得更早,生长得更快。此外,MYC-KRAS肿瘤扩散到其他器官,而仅表达KRAS 的肿瘤没有。

 

免疫系统具有检测和消除肿瘤的能力,但癌细胞通常会找到隐藏或阻止攻击的方法。研究人员发现,MYC-KRAS肿瘤比KRAS肿瘤含有更多的杀癌免疫细胞。但是由于MYC-KRAS肿瘤的生长和扩散也更加积极,科学家们推断癌细胞可能正在保护自己免受免疫系统的侵害。

 

接下来,研究人员检查了来自两种小鼠模型的肿瘤中的转录和翻译。

 

一般来说,小鼠之间的转录是相似的,无论是转录哪些基因,还是每个基因产生多少 mRNA。然而,一些基因的翻译水平是不同的。例如,与KRAS肿瘤相比,MYC-KRAS肿瘤从参与细胞分裂的基因中翻译出更多的 mRNA。

 

当他们进一步深入研究时,研究人员惊讶地发现免疫检查点蛋白 PD-L1 的基因是在MYC-KRAS肿瘤中更活跃地翻译的基因之一。结果,这些肿瘤的 PD-L1 蛋白是KRAS肿瘤的五倍。

 

阻止 PD-L1 转换

Ruggero 博士和他的同事发现,更高水平的 PD-L1 翻译使MYC-KRAS肿瘤能够逃避免疫系统并扩散。

 

例如,当他们以某种方式对PD-L1基因进行基因改造,以增强其在KRAS突变细胞中的翻译并将细胞植入小鼠体内时,由此产生的肿瘤会扩散到其他器官。注射了MYC和KRAS突变细胞的小鼠也出现了扩散的肿瘤。

 

当他们用 tomivosertib(通过阻止 eIF4E 的化学修饰和激活来阻止翻译)治疗携带MYC-KRAS肿瘤的小鼠时,PD-L1 的水平下降,肿瘤中杀死癌症的免疫细胞的丰度和活性增加。

 

这种治疗还减缓了肿瘤的生长,防止了肿瘤的扩散,并提高了小鼠的存活率。相比之下,tomivosertib 不影响KRAS肿瘤小鼠的存活。

 

Polunovsky 博士指出,这项研究证明了 eIF4E、PD-L1 和抗癌免疫监视之间存在新的联系。

 

抑制翻译是否安全?

翻译是所有活细胞的关键过程,那么阻止它安全吗?

 

研究表明,停止生产所有蛋白质对细胞来说是致命的,因此不可避免地会导致毒副作用。因此,尽管不应完全抑制 eIF4E,但 Polunovsky 博士解释说,合理降低其活性的方法预计是安全的。

 

虽然癌细胞沉迷于 eIF4E 介导的特定蛋白质的合成,但健康细胞并不依赖于这些蛋白质的过量生产。 Ruggero 博士解释说,这就是为什么降低 eIF4E 活性会特异性杀死癌细胞但不会影响健康细胞的原因。

 

在之前的一项研究中,他和他的团队发现将 eIF4E 活性降低 50%不会影响小鼠的正常发育,但会损害癌症的发生。另一项研究表明,基因去除修饰小鼠 eIF4E 的酶不会影响它们的发育。

 

Ruggero 博士指出,在目前的研究中,研究人员没有观察到接受 tomivosertib 治疗的小鼠有任何副作用。

 

未来的临床试验和药物开发

在一些侵袭性肝脏肿瘤中发现 PD-L1 水平高于正常水平,但阻断其活性的免疫检查点抑制剂仅对某些肝癌患者有效。

 

一项正在进行的临床试验正在评估 tomivosertib 和免疫检查点抑制剂在非血液癌症患者中的组合。此外,开发 tomivosertib 的制药公司正在计划将 tomivosertib 与检查点抑制剂联合用于转移性乳腺女性的 2 期试验。

 

而且,Ruggero 博士说,由他共同创立的公司开发的其他翻译抑制剂可能很快就会进入临床试验阶段。他解释说,与 tomivosertib 一样,这些药物靶向被致癌基因劫持的翻译因子。

 

更进一步,Ruggero 博士补充说,可能有一种方法可以阻止一种特定 mRNA 的翻译。

 

“我们正在开发 [那些] 抑制剂。这更具挑战性,”他说。

 

TAGS标签: 肝癌 , 肿瘤免疫治疗
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